前列腺癌1

2-5A依赖性RNase是干扰素调节的2-5A系统的组成部分，在干扰素的抗病毒和抗增殖作用中起作用。用干扰素处理细胞会导致2-5A依赖性RNase和一组由ATP产生5-prime-triphosphorylated，2-prime，5-prime-oligoadenylates（2-5A）的合成酶水平升高。2-5A系统在控制病毒和细胞生长中的作用表明2-5A依赖的RNase基因中的缺陷可能导致对病毒感染和癌症的免疫力降低（Hassel等，1993）。

细胞遗传学位置：1q25.3
基因座标（GRCh38）：1：182,573,633-182,589,284

▼ 基因功能
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Bisbal等（1995）回顾了干扰素诱导的2-5A / RNase L途径的机制，并确定了RNase 4的抑制剂，他们将其称为RNase L抑制剂（601213）。

使用缺少Rnasel，Mda5（606951），Rigi（609631）或Ips1（610979）的小鼠成纤维细胞系，Malathi等（2007）观察到响应三磷酸化（活性）的2-prime，5-prime-linked oligoadenylate（2-5A）或仙台病毒（一种负RNA链病毒）的表达而降低了表达Ifnb（147640）的能力。在人类前列腺癌细胞系中，敲低MDA5，RIGI或IPS1也会抑制IFNB表达。Rnasel缺陷型小鼠感染正链或更明显的负链RNA病毒也会导致Ifnb产生减少。马拉地等（2007年） 结论认为，RNASEL对于通过RIGI-MDA5-IPS1级联提高IFNB的产生至关重要，并且RNASEL通过直接清除病毒甚至细胞RNA以支持宿主中广泛的抗病毒状态，从而对IFN抗病毒反应做出了贡献。

Lin等人使用人肺细胞系（2009年）表明RNASEL对登革热病毒具有抗病毒作用（请参阅614371）。通过4个人类OAS基因的可变剪接产生的10个OAS亚型中，只有OAS1的p42和p46亚型（164350）和OAS3的p100亚型（603351）通过在感染细胞中诱导RNASEL活性来阻止登革热病毒复制。

▼ 生化特征
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晶体结构

Han等（2014年）报道了人RNaseL的2.8和2.1埃晶体结构，具有合成和天然配体以及RNA底物片段的复合物。RNaseL形成由锚蛋白（ANK;参见612641）和激酶同源性（KH）结构域稳定的交叉同型二聚体，后者将2个激酶延伸核酸酶（KEN）结构域定位为不对称RNA识别。一个KEN启动子识别同一性核苷酸（U），而另一个启动子则在核苷酸+1和+2之间切割RNA。Han等（2014年）得出结论，ANK，KH和KEN域的协同作用从而通过RNaseL提供了对病毒和宿主RNA靶标的调控，序列特异性切割。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Squire等（1994）将RNS4基因分配给1q25。Squire等（1994）指出了一些先天性和肿瘤性疾病，它们对应到1号染色体长臂的区域。

▼ 分子遗传学
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遗传性前列腺癌的一种形式HPC1（601518）与1q24-q25区相关。通过位置克隆/候选基因方法，Carpten等人（2002年）确定RNASEL基因为2个HPC1连锁家族中不同种系突变的位点。他们最初筛选了一组DNA样品，这些样品代表来自前列腺癌高风险的26个家庭中每个家庭的1个患病个体，其中包括8个显示与HPC1区连锁的家庭，至少有4个患病个体具有HPC1单倍型。他们在一个家族的先证者中发现了glu265-stop（180435.0001）突变，以及第二个家族中RNase L转录本（180435.0002）的起始甲硫氨酸密码子（AUG）发生了G-A过渡。

Rokman等（2002）在66例芬兰HPC患者中筛选RNASEL生殖系突变，并确定了116个HPC家族，492例非选择性前列腺癌（PRCA）患者，223例前列腺良性增生（ BPH），并在566个控件中。在来自HPC家庭的116例患者中，有5例（4.3％）发现了一个截短突变E265X（180435.0001）。这显着高于对照组的频率（1.8％）。在患有4个或更多受影响成员的家庭的患者中发现此突变的最高频率（9.5％）。在同一家庭中，E265X携带者的发病年龄中位数比非携带者低11岁。错义突变R462Q显示与HPC相关（OR = 1.96）。Rokman等（2002年）得出结论，尽管RNASEL突变不能解释芬兰HPC家庭的疾病隔离，但该变异在有2个以上受影响成员的家庭中丰富，也可能与疾病发作的年龄有关。这表明可能在癌症易感性中起调节作用。

▼ 动物模型
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周等（1997）生成具有针对性的RNase L基因破坏的小鼠，以确定2-5A系统的生理作用。干扰素α的抗病毒作用在RNase L缺陷小鼠中受损，提供了第一个证据证明2-5A系统在动物中起抗病毒途径的作用。另外，RNase L-/-小鼠中的胸腺显着增大是由于凋亡的抑制所致。RNase L-/-小鼠的胸腺和脾脏的体内凋亡减少了2倍。此外，在用不同凋亡剂处理的RNase L-/-胸腺细胞和成纤维细胞中，凋亡被显着抑制。基于这些结果，Zhou等（1997） 得出结论，干扰素的作用和凋亡都可以通过RNase L控制在RNA稳定水平，并表明2-5A系统可能通过诱导感染细胞的凋亡来促进干扰素的抗病毒活性。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001前列腺癌，遗传性，1
RNASEL，GLU265TER
Carpten等在4名患有前列腺癌的兄弟中（601518）（2002）在RNASEL基因的外显子2中鉴定了一个杂合的795G-T转化，预计会导致谷氨酸密码子转化为氨基酸265位的终止密码子（E265X），而该等位基因的功能丧失。4个兄弟中有3个的前列腺癌具有与不良预后相关的临床特征，即，格里森评分大于或等于7，阶段大于或等于T2B，和/或有遗传疾病的证据。

.0002前列腺癌，遗传性，1
RNASEL，MET1ILE
Carpten等（2002年）在一个有6个兄弟患有前列腺癌的非裔美国人家庭中发现了RNASEL基因的种系突变（601518）。该家庭的平均诊断年龄为59岁。该突变是起始甲硫氨酸密码子（AUG）的第三个核苷酸从G到A的转变，预计会将起始密码子从甲硫氨酸变为异亮氨酸（M1I）。该突变由6个受影响兄弟中的4个杂合遗传。4种突变携带者中有3种的预后指标较差，而2种受影响的非突变携带者的临床特征与更有利的疾病预后相关。

.0003前列腺癌，对
RNASEL，ARG462GLN
除了与HPC1相关的与遗传性前列腺癌相关的罕见的灭活种系突变（601518）外，在某些家族中还发现了一些相对常见的RNASEL变体。凯西等（2002）发现其中之一，arg462 to gln（R462Q），与野生型相比，酶活性低3倍，并且与前列腺癌风险显着相关（P = 0.007）。在他们的研究中，至少有一个副本的突变等位基因的副本被这一近60％的男性携带。在突变的等位基因上杂合的男性患前列腺癌的风险要比非携带者高50％，而纯合子的患病风险要高出一倍以上。

Urisman等（2006年）报道了纯合R462Q变异患者的异种鼠白血病相关病毒（XMRV）与前列腺肿瘤的关系。根据其他有关此关联的报道，PloS Pathogens的编辑撤回了Urisman等人的文章（2006）。