高IgM型免疫缺陷病

HIGM是一种罕见的免疫缺陷，其特征在于血清IgM水平正常或升高，并伴有IgG，IgA和IgE显着降低，从而导致对细菌感染的高度易感性和对机会性感染的易感性增加。X连锁HIGM患者也倾向于中性粒细胞减少以及胃肠道和中枢神经系统感染的高发生率，常常导致严重的肝脏疾病和/或神经退行性变（Levy等，1997）。

Hyper-IgM免疫缺陷的遗传异质性

HIGM的其他形式包括：HIGM2（605258），其由AICDA基因（605257）的突变产生； HIGM3（606843），其由CD40基因的突变（109535），和HIGM5（608106），其突变为CD40基因。 UNG基因（191525）。也参见HIGM4（608184）。

超级IgM 1型（HIGM1）的X连锁免疫缺陷是由Xq26染色体上CD40LG基因（300386）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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X链接的高IgM综合征的临床病程与X链接的Bruton型无球蛋白血症（300755）相似，不同之处是“自身免疫性”血液学疾病（中性粒细胞减少，溶血性贫血，血小板减少）的发生频率更高。中性粒细胞减少症可能伴有牙龈炎，溃疡性口腔炎，发烧和体重减轻（Levy等，1997）。

Jamieson和Kerr（1962）报告了一个血统书，其中有4个男孩受到影响。Levitt等（1983）报道了4例男性反复感染。其中两个患有粒细胞缺乏症或中性粒细胞减少症。一个人的叔叔（大概是母亲）在发展粒细胞缺乏症和念珠菌败血症后死于婴儿期，尸检时显示出萎缩性淋巴组织。

病理上，淋巴样组织显示卵泡结构紊乱，PAS阳性浆细胞样细胞含有IgM。淋巴结缺乏生发中心（Ramesh等，1999）。由于这些细胞的浸润，可能会发生扁桃体肥大（扁桃体和其他淋巴组织在布鲁顿无球蛋白血症中是萎缩的。）

Levy等（1997年）估计，只有20％的患者将达到生命的第三个十年，而这些患者中的75％将患有肝并发症。海沃德等（1997年）描述了一群患有高IgM综合征1和胆管病的男孩的各种胃肠道癌，包括胆管癌，肝细胞癌和腺癌。在该研究中，有系统地筛查感染的男孩中有70％患有小隐孢子虫感染（原生动物会引起肠感染，通常是在免疫抑制或免疫缺陷的情况下），而且所有患者都有临床上显着的慢性肝病。

坎宁安（Cunningham）等人（1999年）报道了来自2个家庭的3例X连锁性高IgM综合征患者，分别在30个月，21个月和30个月时患上了肠道病毒性脑炎。所有患者均表现为中枢神经系统异常，2例存活患者均出现发育迟缓。作者强调了在类似情况下进行CSF PCR检测的重要性。

Aschermann等（2007年）报道了一名19岁男性，患有X链接的高IgM综合征，经遗传分析证实，由于JC病毒的机会性感染而发展为进行性多灶性白质脑病。由于每月输注，他的血清IgA降低，IgM略有增加和IgG正常。尽管进行了综合抗病毒治疗，他在6周后死亡。该报告指出，除了免疫球蛋白缺乏症外，患有这种疾病的患者还由于T细胞活化降低而导致细胞免疫反应受损。

长谷川等（2014年）报道了一名21岁的日本男子，该男子出生于无亲戚的父母，并通过基因分析证实了HIGM1。他在婴儿期表现出对ive壮和复发性中耳炎的失败，并接受了免疫球蛋白治疗。他在儿童时期表现出笨拙，到20岁时，他出现了四肢，构音障碍和反射亢进的不自主运动。他还患有严重的认知障碍（智商为58）。实验室研究显示血清IgG较低，血清IgM升高。脑脊液中未检测到病原体。脑影像学检查显示大脑皮质和纹状体萎缩，而在没有临床发作的情况下脑电图显示异常。在六个月之内，他由于严重的舞蹈性肝病而无法行走。全外显子组测序检测到CD40LG基因的截短突变。174763），但认为这不会对表型有所贡献。该患者是接受全外显子组测序的9名具有神经退行性特征和低球蛋白血症的患者的一部分。长谷川等（2014年）指出，CD40LG缺乏症患者易受中枢神经系统感染，但也提示CD40LG可能在神经元功能中起作用。该报告说明，全外显子测序可能导致无法预测的分子诊断和意外的临床特征。

▼ 遗传
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HIGM1作为X连锁隐性遗传。女性携带者表现出正常的IgG和IgA产生（Hendriks等，1990）。

已经提出了其他继承模式。y等（1978）报道了2例男性和女性患者，并建议常染色体隐性遗传。他们提到了Gleich等人报道的一个案例（1965年），其中一名女婴的IgG和IgA含量降低，IgM升高，中耳炎反复发作，肺炎和宫颈脓肿。Brahmi等（1983）报道了父亲和两个女儿患有高IgM综合征。他们得出结论，高IgM综合征的遗传学“仍未解决”。建议可能的常染色体显性遗传的一种形式。在评论文章中，Notarangelo等人（1992年）指出，高IgM综合征已显示为X连锁，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。

▼ 诊断
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Lin等（1996）指出，对基因组DNA进行PCR-SSCP筛选是明确建立高IgM综合征1诊断和鉴定携带者的可靠方法。与常染色体隐性或多因素疾病患者相比，具有X连锁形式疾病的患者在生命的最初几年开始感染，并且更有可能发生机会性感染和/或中性粒细胞减少。然而，这些特征还不足以明确诊断X连锁的超IgM综合征。

▼ 临床管理
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Dunn等（1982）发现大剂量的新鲜血浆可以纠正中性粒细胞减少症。Notarangelo等（1992）指出治疗主要基于定期给予静脉注射免疫球蛋白，此外，类固醇可用于治疗中性粒细胞减少和严重的自身免疫性表现。

托马斯等（1995年）使用携带者的妹妹作为供体，成功地对一名患有高IgM综合征1的男孩进行了同种异体骨髓移植。通过几种方法显示了完全植入，包括红细胞抗原的变化，X和Y染色体荧光原位杂交的结果，CD40LG基因的多态性以及活化T细胞表达CD40配体的方法。认为移植是有指征的，因为该患者患有卡氏疟原虫肺炎，并且来自一个家庭，在该家庭中两个母叔叔分别因长期腹泻死亡，分别为6个月和2岁。第一个堂兄患有由隐孢子虫引起的持续性腹泻和与肝硬化相关的胆管炎相同的疾病。

Hadzic等（2000年）在一个18岁男性患有X连锁性超IgM综合征的终末期慢性肝病患者中，从一个匹配的，无关的供体中进行了尸体原位肝移植和非清髓性骨髓移植。取出的肝脏严重肝硬化，并伴有巨节状肥大和塌陷。肝移植后十四个月和骨髓移植后十三个月，患者健康状况良好，两个移植物的功能均令人满意。

Gennery等（2000年）报道了X链接的高IgM综合征患者的6/6抗原匹配无关供体成功进行了骨髓移植。

▼ 发病机理
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最初认为这种疾病的缺陷是在B细胞自身内部（请参阅“历史记录”部分）。Levitt等（1983）证明，这种疾病的主要功能障碍是B淋巴细胞重链同种型从IgM转变为IgG和IgA。然而，在临床上，机会性感染（卡氏肺孢子虫，弓形虫病）的复发提示T细胞功能异常。此外，在与Sezary综合征T细胞共培养后，在HIGM1 B细胞中获得的同种型转换，以及在HIGM1的必需载体中X染色体失活的随机模式，都与原发性B细胞缺陷相抵触（Mayer等，1986）。 。

Fuleihan等（1993）通过检查白介素4驱动的IgE合成评估了3位受影响男性的同种型开关重组。患者的B淋巴细胞中完全不存在依赖T细胞的IgE合成。CD40 mAb加上白介素4诱导患者的B细胞合成IgE并进行缺失开关重组。相反，来自患者的T细胞未能在经白介素4处理的B细胞中诱导IgE合成，并且无法在其表面表达CD40配体。这些结果表明，CD40配体的缺陷表达是HIGM1同种型转换失败的基础。

Aruffo等（1993）发现HIGM1的患者表达功能性CD40，但他们的T细胞不具有功能性CD40配体（Aruffo等人（1993）称为gp39），通过CD40-Ig的T细胞结合来测量。患者表达了正常水平的gp39 mRNA，但是由于gp39胞外域的突变，这些RNA编码有缺陷的gp39蛋白。含有这些突变的gp39的可溶性重组形式不能结合CD40并驱动正常的B细胞增殖。

Bossaller等（2006年）发现CD40L缺乏症患者，如ICOS（604558）缺乏症患者，生发中心形成消失，CXCR5（BLR1; 601613）阳性T细胞严重减少。

使用流式细胞仪分析，van Zelm等（2014）中发现降低所有的记忆B细胞亚群数目除CD27（TNFRSF7; 186711）阴性/ IgA的阳性B细胞在两个CD19（107265）缺陷患者和CD40L缺陷患者与对照组相比。班级转换后的笔录分析表明，患者笔录具有较少的体细胞突变，并减少了IgG2和IgA2亚类的使用。与对照相比，患者的抗原结合突变选择强度也不足，而维持超抗原结合的选择是正常的。患者对免疫球蛋白自身反应性的选择受损。体细胞超突变分析显示CD40L缺乏症中AICDA和UNG活性降低，但CD19缺乏症中UNG活性增加和错配修复减少。Van Zelm等（2014年） 结论认为，选择免疫球蛋白反应性需要B细胞抗原受体和CD40信号传导途径，但它们在体细胞超突变过程中差异地介导DNA修复途径，从而共同塑造成熟的B细胞库。

X灭活研究

如果转换机制的缺陷是B细胞固有的，则在雌性携带者的表达IgG和IgA的B淋巴细胞中会观察到偏斜的X染色体失活模式。Hendriks等（1990年）研究了来自2个雌性携带者的淋巴母细胞B细胞（请参阅“历史记录”部分）。Hendriks等（1990）得出的结论是，HIGM1基因编码一个类转换诱导物，该诱导物从合成细胞转移到B淋巴细胞，可能是T淋巴细胞。

与Hendriks等人的发现相反（1990年）和康利等人（1988），Notarangelo等（1991）发现专性携带者的T细胞，B细胞和嗜中性粒细胞的非随机X染色体失活，但在成纤维细胞中却没有，这表明HIGM1主要涉及几种不同的造血细胞谱系。通过分析由2个DNA探针定义的等位基因的分离，证明了父本来源的X染色体的优先失活。Notarangelo等（1991）建议HIGM1突变可能赋予分化和/或增殖优势给在活动X染色体上携带突变等位基因的造血前体。

在研究HIGM1载体中X染色体灭活的过程中，Hollenbaugh等人（美国）（1994）发现CD40L基因没有被选择性地灭活。此外，即使极度失活，也可以检测到正常水平的血清免疫球蛋白。与其他极端连锁化可能导致疾病的X连锁缺陷不同，少量表达野生型蛋白的细胞足以维持正常的体液免疫力并预防该疾病的临床症状。基普斯（1994）评论认为，这一发现对患有该疾病的患者具有令人鼓舞的意义，因为似乎只有相当小部分的T细胞需要表达功能性CD40配体才能获得有效的免疫力。甚至用能够表达功能性配体的前体T细胞进行部分重构也足够了。

▼ 测绘
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Mensink等（1987）得出结论，IgM升高的免疫缺陷基因（由XHM标记）与DXS42 RFLP基因座相关，后者对应到Xq24-q27。观察到XHM和DXS17之间发生了重组，而XLA和DXS17之间未发现重组。因此，XHM和XLA显然是由单独的基因位点决定的。Padayachee等（1992年，1993年）通过证明它是接近HPRT多点连锁研究缩小了位置XQ26（308000），该基因形成了广泛的YAC重叠群对应到Xq26的一部分；最高lod得分为4.89。HPRT基因中5个等位基因的易得分VNTR的存在意味着，其他具有X连锁的hyper-IgM综合征的家庭可能对该多态性提供了信息。

Aruffo等（1993年）通过区域定位小组的PCR分析将GP39基因定位到Xq26，随后进行荧光原位杂交以进行精确定位。通过YAC分析，Pilia等人（1994年）在Xq26中将DXS144E和DXS300之间的CD40L基因座作图，并确定其转录是从5-prime着丝粒到3-prime端粒。这对应于高IgM综合征临床表型的定位部位。

艾伦等（1993）将CD40LG基因（300386）定位到与Hprt连锁的小鼠X染色体的近端区域。Hprt对应到Xq26-q27.2区域，这表明人CD40LG基因也将对应到该区域。Graf等人通过CD40LG的荧光原位杂交研究证实了这一点（1992）和Allen等（1993）。

▼ 分子遗传学
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艾伦等（1993）提供了确凿的证据，表明X连锁的超IgM综合征的缺陷存在于CD40配体的基因中（300386）。因为CD40LG在没有任何共刺激的情况下诱导B细胞增殖，并且因为hyper-IgM表型和CD40LG基因位于同一位置，所以建议将CD40LG作为HIGM1中的突变位点。艾伦等（1993）证明了这一点通过点突变在3 4的患者的发现与综合症（是的情况下300386.0003 - 300386.0005）。同样，Aruffo等（1993）在CD40LG基因鉴定的突变的患者与综合征（300386.0001 - 300386.0002）。

▼ 动物模型
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Rosen（1975）指出“在小鼠中发现了类似的X链免疫缺陷综合症，伴有IgM升高。” 徐等（1994）通过定向破坏产生了CD40LG缺陷型小鼠。

使用活体显微镜检查和CD40L缺失小鼠的小动脉组织学检查，Andre等（2002年）观察到血栓经常破裂和栓塞。与野生型小鼠相比，血栓显示出较低的血小板密度，这导致了血小板的脆弱性。施用重组的可溶性CD40L（rsCD40L），但不施用具有将KGD基序序列更改为KGE的突变的rsCD40L，即使在CD40-/-小鼠中也恢复了血栓稳定性，表明CD40L不通过CD40连接起作用。止血的评估表明，CD40L-/-小鼠中的血栓不稳定不是由于缺乏纤维蛋白形成，而是由于血小板与血小板相互作用的缺陷，该缺陷可以通过野生型而稳定，但不能通过突变型rsCD40L来稳定。流式细胞仪分析表明rsCD40L与野生型以及CD40-/-小鼠的活化血小板结合，但是这种结合可以被干扰ITGA2B的肽所抑制（607759）/ ITGB3（173470）绑定。板结合分析表明rsCD40L与ITGA2B / ITGB3具有特定的饱和结合。荧光显微镜显示，仅在不存在ITGA2B / ITGB3结合抑制剂的情况下，人血小板才能在rsCD40L涂层的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈（Andre）等（2002年）得出结论，CD40L是ITGA2B / ITGB3配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必不可少的。他们还指出，这些发现建议对抗CD40L治疗的临床试验进行仔细评估。

▼ 历史
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Ramesh等（1999年）回顾了高IgM综合征的历史以及其他方面，他们将其缩写为HIM。在WHO的免疫缺陷分类中，列出了一个称为IgM增加的X连锁免疫缺陷的实体（Fudenberg等，1970）。对该疾病的定义是国际研讨会的结果（Cooper等，1974）。最初假设来自HIGM1患者的B淋巴细胞固有地无法进行免疫球蛋白同种型转换。

Levitt等（1983）提出这种疾病是原发性的B淋巴细胞亚型转换功能障碍。在4名具有高IgM免疫缺陷的男性患者中，T淋巴细胞的数量，比例和增殖均显示正常。完全没有IgG和IgA B淋巴细胞。用T细胞依赖性和T细胞非依赖性激活剂对患者的B细胞进行体外刺激均无法诱导任何产生IgG或IgA的B细胞。他们得出结论，患有这种疾病的个体具有与异常T细胞调节无关的固有B细胞功能障碍。

尽管有实验室证据表明存在体液免疫缺陷，但患有HIM的患者，特别是患有X连锁形式的疾病（XHIM）的患者容易发生机会性感染，这一发现表明T细胞缺陷。Mayer等人的研究很好地支持了原发性T细胞缺陷的假说（1986），他证明XHIM患者的B细胞在与商陆有丝分裂原的肿瘤性疾病Sezary综合征患者的“辅助T淋巴母细胞”共同培养时，在商陆有丝分裂原的存在下可被驱动分泌各种同型免疫球蛋白。细胞。

Hendriks等（1990）为了确定转换机制的缺陷是否是B细胞固有的，研究人员从2个雌性携带IgG和IgA的B细胞的女性携带者中检测了淋巴母细胞B细胞。在分析多态性DXS255基因座的甲基化差异时，在T淋巴细胞群，表达IgM的B淋巴细胞以及表达IgG或IgA的B淋巴细胞中发现了随机的X染色体失活模式。在已经使携带完整基因的X染色体失活的表达IgA或IgG的B细胞和带有突变体X染色体失活的克隆中，Ig H链重排和Ig轻链的使用也发现了相似程度的异质性。结果表明，该疾病的内在Ig H链类转换机制在B淋巴细胞中是完整的。当将具有在活动X染色体上带有突变IMD3基因的X染色体的B淋巴细胞置于含有完整基因产物的体内环境中时，即在雌性杂合子中，正常情况下会发生从IgM到IgG或IgA产生的转变频率。这些发现与Sezary样T淋巴母细胞诱导高IgM B细胞转换的观察结果一致（Mayer等，1986）。