鸟氨酸氨基甲酰基转移酶; OTC

鸟氨酸转氨甲酰酶

HGNC 批准基因符号：OTC

细胞遗传学定位：Xp11.4 基因组坐标（GRCh38）：X:38,352,527-38,421,445（来自 NCBI）

文本

▼ 描述

鸟氨酸氨基甲酰转移酶（EC 2.1.3.3）是一种核编码的线粒体基质酶，可催化哺乳动物尿素循环的第二步。

▼大鼠基因的克隆与表达

Horwich 等人使用大鼠肝脏 OTC mRNA（1983）分离并表征了对应于OTC基因的cDNA。翻译的多肽的分子量为 40 kD，但作者指出，成熟的活性酶是相同 36 kD 亚基的三聚体，表明存在翻译后修饰。

人类基因

霍维奇等人（1984）确定人类 OTC 基因编码 354 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质是在游离细胞质多核糖体上合成的，作为约 40 kD 的前体。该前 OTC 具有 NH2 延伸，其在翻译后能量依赖性导入线粒体的同时被蛋白水解裂解。OTC 酶在细胞质中合成，并通过 32 个残基氨基末端前导肽引导至线粒体。该蛋白质序列类似于来自大肠杆菌的 OTC 和天冬氨酸转氨甲酰酶（另见 Horwich 等，1985）。

为了定义 OTC 前导肽中的关键残基和/或区域，Horwich 等人（1986）合成了前导部分发生改变的 OTC 前体。缺失分析表明，32 个残基前导肽的中间部分是线粒体摄取和蛋白水解加工的绝对必要条件。对单取代前体的进一步分析表明，当精氨酸 23 被甘氨酸取代时，其功能完全丧失。该精氨酸残基的关键作用可能是通过参与局部二级结构（很可能是α螺旋）介导的。在对该主题的综述中，Hurt 和 van Loon（1986）提出了证据，表明氨基末端前序列还包含“线粒体内排序”的信息。

塔奇曼等人（1995）指出，人 OTC 同源三聚体的亚基与大肠杆菌天冬氨酸转氨甲酰酶的催化亚基有 46% 的氨基酸序列同源性。二级结构预测、亲水性和疏水性区域的分布以及保守残基的模式表明这两种蛋白质的三维结构可能是相似的。

▼ 基因功能

李等人（2019）报道肿瘤抑制因子 p53（191170）通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过 CPS1（608307）、OTC 和 ARG1（608313）的转录下调，p53 在体外和体内抑制尿素生成和氨消除，从而抑制肿瘤生长。相反，这些基因的下调会通过 MDM2（164785）介导的机制相互激活 p53。此外，氨的积累导致多胺生物合成限速酶ODC（ODC1；165640）的mRNA翻译显着下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。李等人（2019）得出的结论是，他们的发现将 p53 与尿素生成和氨代谢联系起来，

▼ 基因结构

Hata 等人（1986, 1988）确定人类 OTC 基因包含 10 个外显子，跨度约为 73 kb。

▼

使用与人类 OTC 基因互补的 DNA 进行原位杂交作图，Lindgren 等人（1984）将该基因对应到Xp21.1。对患有杜氏肌肥大和 t（X;9）（p21;p22）的女性染色体的研究表明，OTC 在 Xp 上与 DMD 最为接近；衍生的9号染色体未显示与OTC探针的杂交。

▼ 分子遗传学

Rozen 等人（1985）给出了第一个报道的 OTC 基因缺失的例子，可以通过细胞遗传学方法在 OTC 缺陷患者中进行识别（311250）。

Maddalena 等人在一名患有轻度 OTC 缺乏症的男孩中（1988）发现 OTC 基因基因内缺失导致体细胞嵌合（300461.0001）。Maddalena 等人在 24 名不相关的 OTC 缺乏患者中，有 3 名患者（1988）在 OTC 基因的同一密码子（300461.0002-300461.0003）中鉴定出 2 个不同的点突变。患者中包括2名新生儿发病严重的男性患者和1名病情较轻的女性患者。使用Cotton等人开发的化学错配裂解方法（1988），格罗姆佩等人（1989）在 5 名不相关的 OTC 缺陷患者中发现了 4 个突变和一个 OTC 基因多态性（300461.0004-300461.0009）。格罗姆佩等人（1991）进一步报道了化学错配裂解的使用。用于特异性扩增 OTC 外显子 1、3、5、9、

在 OTC 基因突变目录中，Tuchman（1993）报道了 OTC 缺陷患者中涉及一个或多个外显子的可变大小缺失、29 种不同的错义、无义或移码突变以及 3 种多态性。与 OTC 缺乏相关的所有分子改变中，大约 10% 至 15% 是涉及全部或部分 OTC 基因的大缺失。大多数剩余的突变是受影响的家庭所独有的。在“前导”肽序列中发现了两个突变，在“成熟”酶的编码序列中发现了 23 个突变，在剪接识别位点中发现了 4 个突变。塔奇曼等人（1995）列出了 OTC 基因中导致酶缺陷的 40 个已知突变，并描述了所有已知突变和缺失对成熟酶的结构和功能的预测影响。在“新生儿型”高氨血症患者中发现的 OTC 基因突变聚集在重要的结构或功能域，或者在蛋白质内部、活性位点或链间界面，而在较轻的“晚发”疾病患者中发现的突变主要位于蛋白质表面。塔奇曼等人（1996）估计大约有 90 种与 OTC 缺乏相关的不同突变已被定义。在 78 个受影响的家族中，8% 发现了 1 个或多个外显子的大缺失，在约 10% 的受影响家族中发现了 1 至 5 个碱基的小缺失或插入，在 18% 的家族中发现了剪接位点突变。与之前的报道相反，复发点突变似乎在大多数 CpG 二核苷酸中均匀分布，而不是表现出普遍突变。没有单点突变的相对频率超过6.4%。在 64 个有核苷酸取代的家族中，24 个（38%）是 G 到 A，其次最常见的是 C 到 T（16%）和 A 到 T（11%）。

吉尔伯特-杜萨迪埃等人（1996）描述了先天性高氨血症患者中 OTC 基因部分重复和该基因的 4 个新点突变的第一个例子。Oppliger Leibundgut 等人（1996）在 OTC 缺乏的男性患者中鉴定出 3 个新的突变和 3 个已知的突变，并研究了 OTC 基因的 4 个多态性的频率。

Genet 等人在 48 名 OTC 缺乏症患者中进行了研究（2000）发现了 OTC 基因的突变。其中十四种突变此前未曾报道。在48个已鉴定的突变中，8个是大缺失，8个是无义突变，26个是错义突变，4个是剪接位点突变，2个是小缺失。

塔奇曼等人（2002）提供了 244 个突变的综合汇编，其中包括 OTC 基因中的 13 个多态性；其中24个突变为首次报道。42% 的致病突变表现为急性新生儿高氨血症；21% 发现于晚发性疾病患者中，约 37% 发现于表现出杂合子的女性中，其中大多数被认为赋予半合子男性新生儿表型。作者发现，OTC 基因中的大多数突变都是“私有的”，分布在整个基因中，编码前导肽的序列（外显子 1 和外显子 2 的开头）和外显子 7 中的突变很少。几乎所有共有剪接位点的突变都会赋予新生儿表型。13 种多态性中有几种可用于追踪未发现突变的患者的等位基因。即使对整个阅读框和外显子/内含子边界进行测序，在已证明 OTC 缺陷的患者中也只能检测到约 80% 的突变。其余的可能发生在内含子或调控域内。

山口等人（2006）对 OTC 基因中发现的突变进行了更新：341 个突变，其中 93 个以前未报道过，另外 29 个非致病突变和多态性。在 341 个突变中，149 个与新生儿高氨血症发作（出生第一周内）相关，70 个突变见于较晚发生高氨血症的男性患者，121 个突变见于杂合女性患者。OTC 基因中的大多数突变都是特定于特定家族的（“私人”突变）。它们分布在整个基因中，编码“前导”肽（外显子 1 和外显子 2 的开头）的前 32 个密码子中突变显着减少。共有剪接位点的几乎所有突变都赋予新生儿发病表型。分子筛查方法发现了约 80% 患者的突变。山口等人（2006）表明，其余患者可能存在调节域突变或内含子深处突变，这些突变构成了基因组序列的 98.5%。此外，不能排除由另一个未知基因突变引起的 OTC 缺陷表型。

突变的起源

塔奇曼等人（1995）使用特异性突变分析来估计患有 OTC 缺陷的男性和女性中其突变发生在父母之一的生殖细胞中的比例。在先证者中发现了突变，随后对他们的母亲和一些祖母进行了携带者检测。在 28 名 OTC 缺乏的男性中，只有 2 名（7%）有散发突变，而在 15 名 OTC 缺乏的女性中，12 名（80%）有散发突变。基于这些结果，Tuchman 等人（1995）估计男性生殖细胞的突变率比女性生殖细胞高约50倍。假设 OTC 缺陷的雄性适应度为 0.0，新雌性突变体的比例为 0.80，则杂合雌性的估计适应度为 0.4。由于男性和女性生殖细胞的突变率存在差异，他们建议，在估计一名受影响男性的母亲的先前携带者状态风险时，应采用十分之九或更高的比例，而不是传统的三分之二比例。受影响女性的母亲的先前风险要低得多，约为十分之二。

Oppliger Leibundgut 等人研究了 13 名患有明显 OTC 缺乏症的无亲属关系的女孩及其母亲，以及 1 名有症状和 3 名无症状且已证实为携带者状态的成年女性（1997）鉴定了 15 个不同的单碱基突变，其中包括 10 个新突变。对 13 名有症状女孩的母亲进行 DNA 序列分析显示，其中只有 1 名是携带者，从而证实了杂合子女性中新生突变的比例很高。

Bonaiti-Pellie 等人根据法国系列文献对 OTC 缺乏症家庭进行了一项研究（1990）得出的结论是，隔离分析没有提供散发性受影响雄性的证据，表明卵子中实际上不存在突变。根据新突变，他们估计 57% 的杂合女性具有 OTC 基因。置信区间的上限为 16%，可以视为受影响的男性由于其母亲的生殖细胞发生新突变而发生的最大先验概率。

X 失活

为了了解 X 失活状态与女性携带者临床表型（可以从无症状到严重高氨血症）之间的相关性，Yorifuji 等人（1998）分析了一个由临床正常母亲和 2 个表现严重的女儿组成的家庭的外周血白细胞 X 失活模式。此外，他们还从其中一个女儿的肝脏各个部位获取了组织样本，并分析了 X 失活模式和残留的 OTC 活性。在这些女性携带者中，外周血白细胞的 X 失活几乎是随机的，并且与疾病表型没有相关性；然而，肝脏的 X 失活更加倾斜，并且与所有样本的 OTC 活性密切相关。X失活的程度差异很大，

▼ 动物模型

小鼠的“稀疏皮毛”（spf）特征是由于 OTC 缺乏所致（DeMars 等，1976）。维雷斯等人（1987）证明 spf 小鼠中的突变型 OTC 基因包含一个 CA 转换，将氨基酸 117 处的组氨酸残基改变为天冬酰胺残基。通过结合两种用于快速突变分析的“新”技术，鉴定了来自突变型小鼠的 OTC 的 cDNA 中的单碱基取代：核糖核酸酶 A（RNase A）切割和用于扩增特定核苷酸序列的聚合酶链式反应（PCR）方法。应用 RNase A 切割来定位突变，然后对突变位点进行 PCR 扩增，大大简化了突变分析的程序（另见 Ohtake 等人，1986）。韦勒姆等人（1987）使用具有稀疏皮毛性状（spf/Y 或 spf/spf）的动物的 OTC 突变作为标记，证明 X 连锁基因存在与年龄相关的重新激活。他们使用具有 X 常染色体易位的小鼠，该易位使正常 X 发生一致的非随机失活。这些小鼠的正常 X 还携带组织化学上可证明的 OTC 酶的缺陷形式。在幼年动物中只发现了一小部分酶阳性细胞。这一比例随着年龄的增长而显着增加，表明X失活机制的稳定性下降。这些小鼠的正常 X 也携带组织化学上可证明的 OTC 酶的缺陷形式。在幼年动物中只发现了一小部分酶阳性细胞。这一比例随着年龄的增长而显着增加，表明X失活机制的稳定性下降。这些小鼠的正常 X 也携带组织化学上可证明的 OTC 酶的缺陷形式。在幼年动物中只发现了一小部分酶阳性细胞。这一比例随着年龄的增长而显着增加，表明X失活机制的稳定性下降。

▼ 等位基因变体（29 个选定示例）：.

0001 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，DEL
Maddalena 等人（1988）在一个患有轻度 OTC 缺陷的男孩（311250）中发现了 OTC 基因基因内缺失的体细胞嵌合现象，该男孩只有 1 次因高氨血症住院的病史，并且在 6 岁时没有神经损伤的证据。Legius 等人在一名 8 个月大的男孩中首次诊断出轻度 OTC 缺乏症（1990）还发现 OTC 基因缺失导致体细胞嵌合。

.0002 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG109GLN
在 3 名不相关的 OTC 缺乏症患者（311250）中，Maddalena 等人（1988）发现了同一个精氨酸密码子 109 中的点突变。两名在新生儿中出现严重 OTC 缺乏症的不相关男性出现了 GA 变化，导致 arg109 被替换为 gln（R109Q）。在第三种情况下，即有症状的杂合女性中，CT 转变将残基 109 转换为过早停止（R109X；300461.0003）。这些结果被解释为支持以下结论：包含内部 CG 的 TaqI 限制性位点特别容易受到 CT 转变突变的影响，这是由于有义链或反义链中甲基化 C 的脱氨基作用（2 名雄性中反义链的变化是 CT 转变）。

Lee 和 Nussbaum（1989）通过对含有 R109Q OTC 突变的 COS-1 细胞进行测定，发现突变型 OTC 的比活性比野生型低 100 倍。

斯特劳尼克斯等人（1991）在一名 21 个月大时出现 OTC 缺乏症状的女性身上发现了 R109Q 突变。该患者是通过对 29 个家庭中至少一名成员患有 OTC 缺陷的 DNA 进行筛查而确定的。Suess 等人发现，13 名患有 OTC 缺乏症的男性中就有 1 名患有 OTC 缺乏症（1992）鉴定出 R109Q 突变。此外，他们在 13 名患者中的 3 名患者中发现了缺失：一名涉及整个基因，第二名涉及外显子 7 和 8 的缺失，第三名涉及外显子 9 的缺失。

.0003 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG109TER
参见 Maddalena 等人（1988）和 300461.0002。

在一名患有轻度 OTC 缺乏症的女性患者（311250）中，Hata 等人（1989）证明了 OTC 基因外显子 5 的 CT 变化，导致残基 109 处出现终止密码子（arg109-to ter；R109X）。

.0004 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，LEU111PRO
对于 OTC 缺乏症患者（311250），Grompe 等人（1989）发现了 TC 突变，导致 leu111 变为 pro（L111P）。

.0005 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLN216GLU
在一名 OTC 缺乏症（311250）患者中，Grompe 等人（1989）发现了 CG 突变，导致 gln216 变为 glu（Q216E）变化。

.0006 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLU154TER
在一名患有 OTC 缺乏症（311250）的患者中，Grompe 等人（1989）发现了一个无义突变，glu154-to-ter（E154X）。

.0007 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，LEU45PRO
对于 OTC 缺乏症患者（311250），Grompe 等人（1989）得出的结论是，这种疾病是由将 leu45 转化为 pro（L45P）的 TA 变化引起的。该患者还携带 lys46 至 arg 多态性（K46R；300461.0009）。

.0008 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG26GLN
对于一名 OTC 缺乏症（311250）患者，Grompe 等人（1989）发现 GA 发生变化，导致 arg26 变为 gln（R26Q）变化。

.0009 鸟氨酸转氨甲酰酶多态性
OTC，LYS46ARG
在一名因密码子 45 突变（leu45 至 pro；300461.0007）而导致 OTC 缺陷（311250）的患者中，Grompe 等人（1989）鉴定了 OTC 基因中的 lys46-to-arg（K46R）多态性（另见 Hata 等，1988）。

.0010 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG245TRP
在 OTC 缺乏症（311250）家族中，Finkelstein 等人（1990）发现了 OTC 基因中的 CT 变化，导致 arg245 替换为 trp（R245W）。患者表现出一些残留的酶活性。

.0011 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，IVS7DS，TC，+2
对于严重 OTC 缺乏症（311250）的患者，Carstens 等人（1991）在 OTC 基因的内含子 7 的起始二核苷酸中发现了 CT 剪接位点突变，将 GT 变为 GC，导致 OTC cDNA 中外显子 7 的跳跃。

.0012 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，IVS7DS，AG，+3
对于严重 OTC 缺乏症（311250）的患者，Carstens 等人（1991）在 OTC 基因（GTA-GTG）内含子 7 的第三个位置发现了 A 到 G 剪接位点突变，导致 OTC cDNA 中外显子 7 的跳跃。

.0013 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，IVS4，AT，-2
在严重 OTC 缺乏症（311250）的情况下，Carstens 等人（1991）发现内含子 4 末端的 3-prime 剪接受体 AG 二核苷酸发生 AT 变化，使该区域成为不可接受的剪接点。结果，使用了外显子 5 内的隐秘 3-prime 剪接受体，产生了外显子 5 前 12 bp 的缺失以及由此产生的 mRNA。

.0014 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG277TRP
在 2 名患有轻度 OTC 缺乏症的无关男性（311250）中，Hata 等人（1991）发现了 CT 变化，导致 arg277 替换为 trp（R277W）。在每个受影响的男性家庭中，都有一个无症状的兄弟为突变半合子。

.0015 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，PRO225LEU
Hentzen 等（1991）描述了一个家庭，其中先证者及其舅舅和舅舅在新生儿期死于 OTC 缺乏引起的高氨血症（311250）。先证者的母亲和外祖母在蛋白质负荷后表现出尿乳清酸急剧增加，证实了她们作为携带者的身份。Hentzen 等人使用来自先证者死后肝脏活检的 OTC 特异性 mRNA 进行 PCR 扩增（1991）发现外显子 7 中的 MspI 位点（CCGG）被废除。他们在 OTC 基因中发现了 CT 转变，导致 pro225 到 leu（P225L）的取代。

.0016 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLU87LYS
为了提高 OTC 缺陷（311250）情况下突变 OTC 基因型的筛选效率，Feldmann 等人（1992）重点关注氨甲酰磷酸结合域（由第三个外显子编码）和编码序列的 MspI 限制性位点（CCGG）（位于外显子 2 和 7），因为它们包含突变热点，即 CpG 二核苷酸。使用这种策略，Feldmann 等人（1992）鉴定了 3 种“新”突变基因型。其中一个新突变是在一名男婴儿身上发现的 glu87-lys（E87K）突变，该男婴儿在出生后的前 3.5 个月表现良好，但此后食欲不振，无法茁壮成长。7.5个月大时出现呕吐、烦躁、运动异常和全身性癫痫发作，并迅速陷入深度末期昏迷，伴有肝脏肿大和肝功能衰竭。

.0017 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLY50TER
Feldmann 等人（1992）在一名女孩的 OTC 基因中发现了 gly50-to-ter（G50X）无义突变，该女孩在 8 个月大时因体重增加不良和呕吐而首次入院。遗传性果糖不耐受最初被认为是因为肝衰竭，但持续的高氨血症和尿乳清酸增加导致 OTC 缺乏症的诊断（311250）。尽管采用低蛋白饮食并给予精氨酸，患者仍反复发作高氨血症。5岁时进行了原位肝移植。三年后，孩子在服用免疫抑制剂后情况良好。

.0018 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLY162ARG
Feldmann 等人发现，一名 2 天大的男性死于深度昏迷（1992）鉴定出 glu162-to-arg（E162R）突变，证实了 OTC 缺陷（311250）。

.0019 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，1-BP DEL，403G
在一名因 OTC 缺乏症而新生儿出现高氨血症的男性中（311250），Tuchman 等人（1992）在 OTC 基因的外显子 5 中发现了 1 bp 的缺失，即鸟嘌呤 403 的丢失，导致移码。

.0020 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，IVS2，GA，-1
在因 OTC 缺乏症（311250）引起的新生儿高氨血症男性中，Tuchman 等人（1992）鉴定了 OTC 基因中内含子 2 3-prime 末端的 GA 转变，涉及核苷酸 217（-1），导致受体剪接位点错误。

.0021 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，GLY47GLU
在一名因 OTC 缺乏症（311250）导致新生儿出现高氨血症的男性中，Tuchman 等人（1992）鉴定了 OTC 基因中的 236G-A 转变，导致 gly47-to-glu（G47E）取代。

.0022 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC、ARG62THR
在新生儿期后出现与 OTC 缺乏症（311250）相关的临床问题的男性中，Tuchman 等人（1992）在 OTC 基因的外显子 3 中发现了 281G-C 颠换，导致 arg62 至 thr（R62T）取代。这种取代改变了氨甲酰磷酸的假定活性位点的组成。

.0023 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，LEU272PHE
Tuchman 等人在新生儿期后出现与 OTC 缺乏症（311250）相关的临床问题的男性中（1992）在 OTC 基因的外显子 9 中发现了 912G-T 颠换，导致 leu272-to-phe（L272F）取代。这改变了该基因的一个保守结构域，可能是鸟氨酸结合位点。

.0024 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，TYR313ASP
在患有 OTC 缺乏症的女性（311250）中，Tuchman 等人（1992）在 OTC 基因中发现了 1033T-G 颠换，导致 tyr313 替换为 asp（Y313D）。

.0025 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG129HIS
Garcia-Perez 等人在来自 2 个西班牙 OTC 缺乏症家庭（311250）的受影响患者中（1995）在 OTC 基因的外显子 4 中发现了 arg129 到 his（R129H）的突变。该突变导致丢失可用于快速诊断的独特 MspI 限制性位点。在小型 spf-ash 小鼠（一种轻度 OTC 缺乏的啮齿动物模型）中也发现了相同的突变，导致中性 R129H 突变和外显子 4/内含子 4 连接处 5 素供体位点的低效剪接，从而导致 4% 至 7% 的残留 OTC 活性。在一个病例的母亲中发现了这种突变，在第二个病例中则从头出现。在男性和女性患者中测定的残留 OTC 活性分别为正常值的 1.3% 和 3.5%。尽管活性较低，幸存的患者仍发育正常。其中一人已经到了生育年龄，

.0026 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，LEU148PHE
小牧等人（1997）在一名患有 OTC 缺陷的 2 岁女孩中发现了 OTC 基因的 leu148 到 phe（L148F）替换（311250）。OTC 酶活性是对照的 14%。两个姐姐在童年时因OTC缺乏症而死于高氨血症，而患者也因OTC缺乏症而死亡。转染突变体 cDNA 的 COS-1 细胞中的酶活性无法检测到。基因分析显示，母亲的两条 X 染色体上都有野生型 OTC 等位基因，而父亲的淋巴细胞和精子中的突变等位基因是嵌合体。因此，体细胞和种系嵌合导致了这个家族中X连锁遗传的不寻常模式。小牧等人（1997）推测该家族可能涉及 X 失活的可能性，这可能是由于遗传因素造成的。

.0027 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，MET206ARG
Bowling 等（1999）报道了一个连续 2 名男性患有 OTC 缺乏症的家庭（311250），其中母亲的生化检查结果正常。两兄弟的 OTC 基因分型显示，外显子 6 存在从 met206 到 arg（M206R）的突变。对母亲的外周血白细胞和皮肤成纤维细胞进行的基因分型显示没有突变，强烈表明性腺嵌合。

.0028 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG40CYS
普勒切尔等人（2001）报道了 2 个家族的迟发性 OTC 缺陷（311250），它们具有相同密码子的突变，但具有不同的碱基替换。症状起病变异较大，临床诊断较晚且困难。在 A 家族中，CT 转变导致 OTC 基因中的 arg40 替换为 cys（R40C），半合子男性在 12 岁和 18 岁时死亡。在 B 家族中，由于 GA 转变导致 arg40 替换为 His（R40H）（300461.0029），半合子男性在 20、26 和 30 岁时死亡。R40C 突变是一种私人突变，与大多数 OTC 缺乏症一样，R40H 突变是 Tuchman 等人首先发现的一种复发突变（1994），随后由 Oppliger Leibundgut 等人提出（1995）和松田等人（1996）。

.0029 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症
OTC，ARG40HIS
参见 300461.0028 和 Ploechl 等人（2001）。

马维纳克尔等人（2001）使用（35）S 标记来研究在完整 CHO 细胞和分离的大鼠肝线粒体中携带 R40H 突变的 OTC 的导入和加工，与野生型和携带导致完全酶缺乏的 R141Q 突变体的 OTC 进行比较。携带 R40H 突变的 OTC 蛋白似乎以与野生型相似的方式由线粒体输入和加工。然而，与野生型和 R141Q 突变体不同，它在完整细胞中始终被降解为较小的片段。该酶的成熟形式不易被降解。马维纳克尔等人（2001）得出结论，R40H 突变所赋予的 OTC 酶功能缺陷可能是由于胞浆中前蛋白的降解增强所致。