鲁宾斯坦-泰比综合征 2; RSTS2

Rubinstein-Taybi 综合征 2（RSTS2）是由染色体 22q13 上的 EP300 基因（602700）杂合突变引起的。大多数（如果不是全部）突变都是从头发生的。

▼ 描述

鲁宾斯坦-泰比综合征（RSTS）是一种多种先天性异常综合征，其特征为智力低下、出生后生长缺陷、小头畸形、宽拇指和拇趾畸形以及面部特征畸形。典型的面部外观引人注目，具有高拱形眉毛、长睫毛、下斜睑裂、宽鼻梁、鼻中隔呈喙状、高拱形上颚、轻度小颌畸形以及特征性的鬼脸或异常微笑（Rubinstein 和 Taybi，1963 年；Hennekam 评论，2006 年）。

大约 50% 至 70% 的患者因 CREBBP 基因突变而患有 RSTS1（600140）。RSTS2 不太常见，大约 3% 的患者有 EP300 基因突变。RSTS2 似乎与比 RSTS1 更温和的表型相关。RSTS2 患者的面部畸形程度较轻，认知功能较好，但与 RSTS1 患者相比，可能有更严重的小头畸形和面部骨骼结构畸形（Bartsch et al., 2010）。

有关 Rubinstein-Taybi 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 RSTS1（180849）。

▼ 临床特征

Roelfsema 等人（2005）报道了 3 名无关的 RSTS2 患者。这些表型在大多数方面都与 RSTS 相一致：所有患者都有浓密的拱形眉毛、长睫毛、突出的鼻子和长鼻小柱，以及撅起的下唇。然而，只有 1 名患者出现小颌畸形，1 名患者出现轻度睑裂下斜，并且没有人出现鬼脸微笑。所有的人都有短而宽的拇指和大脚趾，以及方形的远端指尖。这些患者是从 92 名临床诊断为 RSTS 的患者中筛选出来的。

巴托尔迪等人（2007）报道了 4 例 EP300 基因突变的 RSTS 患者的详细临床特征；Roelfsema 等人报告了其中 3 名患者（2005）。患者具有与该综合征相符的典型面部形态、畸形模式以及精神和行为体征，但有3例患者没有表现出原本被认为是诊断必须的经典畸形。作者得出结论，RSTS 的临床变异可能是由于遗传异质性造成的，并强调诊断必须扩大到包括没有大拇指或幻觉的个体。

齐默尔曼等人（2007）报道了一名女性由于 EP300 基因的从头杂合突变而患有轻度 RSTS（602700.0006）。她患有小头畸形、喙鼻、狭窄的高拱腭和边缘智力（智商约为 75）。巴特奇等人（2010）提供了 Zimmermann 等人报告的患者的更详细信息（2007）。19岁时，她患有全面性发育迟缓，但在接受特殊需要教育后能够在庇护工场工作。她有明显的下颌后缩，需要手术矫正。其他特征包括轻度近视、双侧外翻、膝外翻和脊柱侧凸。X光片显示蝶骨不对称和寰椎左侧畸形。

弗利等人（2009）描述了一名 7 岁男孩，其整体发育迟缓，拇趾和末端指骨稍宽，但拇指正常，面部畸形让人想起 RSTS，尤其是在微笑时，他们在该男孩身上发现了 EP300 基因的从头缺失（602700.0007）。畸形特征包括小头畸形、略微突出的小柱、长睫毛、相当完整的拱形眉毛、重叠的脚趾，以及背部多毛症的证据，左侧椎旁区域有一簇毛。

巴特奇等人（2010）报道了一名患有 RSTS2 的 3 岁男孩。他患有严重的小头畸形、下颌后缩、拇指和大脚趾宽大，精神运动发育迟缓，伴有明显的言语迟缓。他也有后螺旋凹陷，但睑裂、鼻子和嘴巴正常。遗传分析发现 EP300 基因中存在明显的从头杂合突变（638delG；602700.0008）。巴特奇等人（2010）提出，具有 EP300 突变的 RSTS 个体与具有 CREBBP 突变的个体具有稍微不同的表型，包括不太严重的精神障碍、更严重的小头畸形以及更大程度的面部骨骼结构变化。

伍兹等人（2014）报道了一名 5 岁白人男性，其表型提示 Cornelia de Lange 综合征（CDLS; 122470），但未发现 CDLS 相关基因突变。该男孩患有宫内生长受限、发育迟缓、小头畸形、隐睾、多毛症、身材矮小和智力障碍。他还患有严重的进行性脊柱侧弯和胸部畸形。他没有 RSTS 的基本特征，例如典型的面部完形或宽大的拇指或脚趾。孩子死于支气管肺炎后，外显子组测序发现了 EP300 基因的新突变（602700.0009）。尸检显示肠旋转不良、肺分叶和泌尿生殖系统异常。伍兹等人（2014）指出，这是第四例 EP300 突变与先兆子痫和早产相关的 RSTS 病例。

汉密尔顿等人（2016）描述了 9 名无关的患有 RSTS2 的患者，年龄为 3 至 19 岁。其中两次妊娠因先兆子痫而复杂化。所有 9 名患者均存在轻度或中度智力障碍，其中 8 名患者存在粗大运动发育迟缓。8 名患者有行为或社交困难，3 名患者被诊断为自闭症谱系障碍。不同程度地存在典型的畸形特征。其他特征包括 2 例脊柱侧凸、3 例并趾、3 例新生儿期后的喂养/吞咽问题以及 2 例肘部过度活动或脱位。三名患者与浮港综合征（136140）具有重叠特征，包括 2 例薄上朱、长鼻子和低悬鼻小柱，以及 2 例骨龄延迟。

▼ 分子遗传学

Roelfsema 等人在 92 名临床诊断为 RSTS 的患者中，有 3 名患者进行了研究（2005）鉴定了 EP300 基因中的 3 个不同突变（602700.0003-602700.0005），并指出这些是在 EP300 中发现的第一个作为先天性疾病基础的突变。EP300 和 CREBBP（600140）均作为转录共激活因子通过各种信号转导途径调节基因表达，并且都是有效的组蛋白乙酰转移酶。这些发现表明这种疾病是由染色质调节异常引起的。

Zimmermann 等人发现，38 名 RSTS 患者中，有 1 名（2.6%）CREBBP 基因没有突变（2007）发现了 EP300 基因（602700.0006）中的一个突变，预计会导致轻度蛋白质截短。该患者患有非常轻微的疾病。齐默尔曼等人（2007）得出结论，EP300 基因的突变在 RSTS 的病因学中只发挥次要作用。

Foley 等人发现，一名 7 岁男孩整体发育迟缓，骨骼表型轻微，但面部畸形让人想起 RSTS，尤其是在微笑时（2009）发现了 EP300 基因的从头缺失（602700.0007）。

Tsai 等人使用高分辨率阵列比较基因组杂交（阵列 CGH）靶向外显子（2011）在一名因轻度发育迟缓和轻度畸形特征而被转诊的女孩中，发现了染色体 22q13.32 上的 5-kb 从头缺失，该缺失包含 EP300 基因的外显子 24 至 27。诊断与RSTS2一致。她患有小头畸形、身材矮小和行为问题，但值得注意的是，拇指或大脚趾没有异常。她的母亲在怀孕期间患有先兆子痫，患者在妊娠28周时早产。

汉密尔顿等人（2016）报道了来自英国或爱尔兰的 9 名不相关的 RSTS2 患者的 EP300 基因高度保守残基的杂合从头突变。6 个突变是截短突变，3 个是错义突变（参见例如602700.0010 和602700.0011）突变。汉密尔顿等人（2016）通过桑格测序证实了所有 9 个突变。