Arts综合症

磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS; EC 2.7.6.1）催化5-核糖磷酸核糖基化为 5-磷酸核糖基-1-焦磷酸，这对于嘌呤和嘧啶生物合成的从头和挽救途径而言是必需的（Roessler等，1990）。 。已鉴定出三个PRPS基因：广泛表达的PRPS1和PRPS2（311860）基因，分别对应到Xq22-q24和Xp22染色体，以及PRPS3（PRPS1L1; 611566），它对应到7号染色体，并且似乎仅在睾丸（贝克尔，2001）。

细胞遗传学位置：Xq22.3
基因座标（GRCh38）：X：107,628,509-107,651,025

▼ 克隆和表达
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Roessler等（1990）从人淋巴母细胞cDNA文库分离了对应于PRPS1基因的部分克隆。推导的PRPS1蛋白具有318个氨基酸，与PRPS2具有95％的氨基酸同源性。贝克尔等（1990）也克隆了PRPS1基因并且检测了2.3kb mRNA转录物。

通过使用大鼠Prps1作为探针的Northern印迹分析，Taira等（1989年）在人类脂肪组织，睾丸和胎盘以及2种人类细胞系中检测到2.3kb的转录本。

Kim等（2007年）证明PRPS1氨基酸序列显示出极高的保守性，从斑马鱼到人类的不同物种之间的同源性均大于95％。

▼ 基因结构
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PRPS1基因跨度超过30 kb，包含7个外显子（Becker，2001）。

▼ 测绘
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通过高斯-哈里斯方法，贝克尔等人（1978）的结论是，在染色体基因座Xq的的顺序是G6PD（305900） - HPRT1（308000） - PRPS1 - α-GAL（GLA; 300644） - PGK1（311800） -着丝粒。贝克尔等（1979）将PRPS1基因座分配给了GLA和HPRT1基因座之间的一个位置，特别是靠近后者的位置，并讨论了基因的接近性对其生化相关功能的功能意义。

贝克尔等（1990）通过原位杂交和人类/啮齿动物体细胞杂交研究的结合，将PRPS1定位到Xq22-q24。

假基因

通过原位染色体杂交，贝克尔等人（1990）在染色体9q33-q34上鉴定了PRPS1相关基因或假基因（PRPS1L2）。

▼ 分子遗传学
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De Brouwer等（2010年）对PRPS1基因突变引起的4种不同综合征的临床和分子特征进行了综述：PRPS1活性过高（300661），X连锁Charcot-Marie-Tooth疾病5（CMTX5; 311070），Arts综合征（301835）和孤立的X连锁感音神经性耳聋（DFNX1; 304500）。在所有4种与PRPS1相关的疾病中，神经系统表型似乎主要是由于GTP水平降低，可能还有其他嘌呤核苷酸（包括ATP）降低所致，表明这些疾病属于同一疾病谱。在2名患有Art综合征的澳大利亚兄弟中补充S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的初步结果显示，他们的病情有所改善，这表明补充SAM可以通过补充嘌呤核苷酸来缓解PRPS1谱系疾病患者的某些症状。

磷酸核糖焦磷酸合成酶的超活性

Roessler等 在具有磷酸核糖焦磷酸合成酶超活性的患者中（300661）（1991，1993）和Becker等人（1995）鉴定了PRPS1基因的突变（311850.0001至311850.0008）。除1例外，所有患者均患有高尿酸血症，神经发育异常和感觉神经性耳聋。另一例患者只有高尿酸血症和痛风。所有突变的功能表达研究表明，酶过度活性是由于变构反馈机制的改变所致。

夏科-玛丽齿病，X-连锁隐性，5

金等人 在患有X连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病5（CMTX5; 311070）的受影响男性中（2007）鉴定了PRPS1基因中的突变（311850.0009；311850.0010）。该表型包括周围神经病，感觉神经性耳聋和视觉障碍。Kim等（2007年）使用位置克隆技术和评估已知在耳蜗中表达的候选基因来鉴定PRPS1基因进行研究。突变表明降低了酶的活性；没有一个受影响的人尿酸或痛风增加。Kim等（2007）指出PRPS1超级活性和CMTX5表型共享神经学特征。

艺术综合症

艺术综合症（ARTS; 301835）是一种与X连锁的疾病，其特征在于智力障碍，早发性肌张力低下，共济失调，运动发育延迟，听力障碍和视神经萎缩。de Brouwer等人使用寡核苷酸微阵列表达分析了一个患有Art综合征的荷兰家庭中2个先证者的成纤维细胞（2007）发现PRPS1的表达水平降低。PRPS1的测序导致鉴定出2种不同的错义突变：荷兰族的L152P（311850.0011）和Q133P（311850.0012））在澳大利亚家庭中。两种突变均导致PRPS1活性降低，这在分子模型中已通过计算机模拟显示，并在体外通过酶测定法在患者的红细胞和成纤维细胞中显示出。这与PRPS相关痛风中鉴定出的PRPS1功能获得性突变形成鲜明对比。PRPS1的功能丧失突变可能导致嘌呤生物合成受损，这是由尿液中无法检测到的次黄嘌呤和患者血清中尿酸水平降低所支持的。De Brouwer等（2007年）提出，理论上用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）进行治疗可以补充低水平的嘌呤，并且正在进行涉及2个受影响的澳大利亚兄弟的临床试验。De Brouwer等（2010年） 报告了患有艺术综合症的两个澳大利亚兄弟的初步结果。

Synofzik等人在一个PRPS1缺乏症表现多样的德国家庭中，包括一名患有Art综合征，特征为CMTX5的人以及其姐姐患有X连锁耳聋1（DFNX1; 304500）的人（2014）在PRPS1基因中发现了一个错义突变（Q277P; 311850.0019）。这些同胞的母亲在66岁时没有听力障碍或神经功能障碍，也携带了这种突变。该突变在女性中是杂合的，在男性先证者中是半合的。在先证者中未检测到红细胞PRPS1活性，在姐妹中降低，而在母亲中则正常。X染色体失活在带有DFNX1的姐妹中极度偏斜（94％; 6％），而在母亲中只有中等偏度（80％; 20％）。研究结果表明，即使在同一个家庭中，PRPS1缺乏症也可以表现为连续的临床特征。

X连锁耳聋1

Liu等人 在一个庞大的5代中国家庭中，将X连锁的非综合征性听力损失（NSHL）对应到Xq22染色体上的DNF2基因座（DFNX1; 304500）（2010）分析了14个候选基因，并鉴定了PRPS1基因的错义突变（D65N; 311850.0013），该突变与表型共分离。Tyson等人先前报道的英属美国DNF2家族中PRPS1基因的分析（1996），揭示了不同的错义突变（A87T；311850.0014）；和。在Manolis等人先前报道的DFN2家族中也检测到了错义突变（1999）和Cui等（2004）（311850.0015和311850.0016）。刘等（2010）指出，没有一个突变被预测会导致PRPS1蛋白的主要结构变化，这可能解释了为什么该疾病表型仅限于NSHL。

▼ 动物模型
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Dickinson等人在一项由国际小鼠表型分类协会（IMPC）创建的1,751个敲除等位基因的研究中（2016）发现敲除人PRPS1的小鼠同源物是纯合致命的（定义为在断奶前筛选至少28只幼仔后不存在纯合小鼠）。

▼ 历史
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Wada等（1974）和Iinuma等（1975）报道了一个日本婴儿，患有智力低下，低尿酸血症，骨髓巨幼细胞改变和与红细胞PRPS缺乏有关的乳酸性尿症。心律失常首先在10个月大时观察到，并随着ACTH疗法显着改善，同时红细胞PRPS活性增加。然而，在该患者的成纤维细胞中的研究并未证实酶缺乏（Becker，2001）。

▼ 等位基因变异体（23个示例）：
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.0001磷酸核糖磷酸酯合成酶的超活性
PRPS1，ASN114SER
Becker等报道，在一个患有高尿酸血症的男孩中，感觉神经性耳聋，共济失调和继发性肾功能不全与PRPS1过度活跃有关（300661）（1986），Roessler等（1991，1993）确定了PRPS1基因341A-G的过渡，导致asn113到SER（N113S）取代。成纤维细胞的生化研究与PRPS的超活性和嘌呤核苷酸的反馈抗性一致。PRPS2 cDNA的核苷酸序列正常。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

通过在大肠杆菌中进行体外功能表达研究，Becker等人（1995）证明N113S突变导致变构机制的改变，该变构机制调节嘌呤核苷酸对酶的抑制和无机磷酸盐的激活。

.0002磷酸核糖磷酸合成酶的活性。
PRPS1，ASP183HIS
Becker等报道，在一个患有高尿酸血症，智力低下和感觉神经性耳聋的男孩中，PRPS1过度活跃（300661）（1980），Roessler等（1991，1993）在PRPS1基因鉴定的547C-G颠换，导致asp182到他（D182H）取代。他患病的母亲患有痛风，尿酸尿石症和严重的听力损失。PRPS2 cDNA的核苷酸序列正常。该患者及其母亲的成纤维细胞研究（Becker等，1980）表明该突变酶同时具有调节和催化缺陷。该酶显示出比正常的对反馈抑制的抵抗力高4至5倍，此外，酶反应的最大速度增加。儿子是半合子，母亲是杂合子。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

通过在大肠杆菌中进行体外功能表达研究，Becker等人（1995）证明D182H突变导致变构机制的改变，既调节嘌呤核苷酸对酶的抑制又调节无机磷酸盐的激活。

.0003磷酸核糖磷酸酯合成酶的超活性
PRPS1，ASP52HIS
与痛风由于PRPS1超活性（一个人300661）从嘌呤核苷酸反馈电阻所得的（Zoref等人，1975），Becker等人（1995年）在PRPS1基因中鉴定出154G-C颠换，导致asp51-his（D51H）取代。该患者从14岁开始复发尿酸结石症，从20岁开始患有严重的痛风性关节炎。他母亲的尿酸排泄增加了。在大肠杆菌中进行的体外功能表达研究表明，D51H突变导致变构机制的改变，该变构机制调节嘌呤核苷酸对酶的抑制和无机磷酸盐的激活。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

.0004从数据库中删除

.0005磷酸核糖磷酸酯合成酶的超活性
PRPS1，LEU129ILE
在患有高尿酸血症，智力低下和感觉神经性耳聋的男孩中，PRPS1过度活跃（300661）（1995）确定PRPS1基因的385C-A颠倒，导致leu128到ile（L128I）替换。在大肠杆菌中进行的体外功能性表达研究表明，L128I突变导致变构机制的改变，该变构机制同时调节嘌呤核苷酸对酶的抑制和无机磷酸盐的激活。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

.0006从数据库中删除

.0007磷酸核糖磷酸酯合成酶的活性
PRPS1，ALA190VAL
在患有高尿酸血症，智力低下和感觉神经性耳聋的男孩中，PRPS1过度活跃（300661）（1995年）在PRPS1基因中鉴定出569C-T过渡，导致ala189-to-val（A189V）取代。在大肠杆菌中进行的体外功能表达研究表明，A189V突变导致变构机制的改变，该变构机制同时调节嘌呤核苷酸对酶的抑制和无机磷酸盐的激活。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

.0008磷酸核糖磷酸合成酶的活性
PRPS1，HIS193GLN
在患有高尿酸血症，智力低下和感觉神经性耳聋的男孩中，PRPS1过度活跃（300661）（1995年）在PRPS1基因中鉴定出579C-G颠换，导致了his192到gln（H192Q）的取代。在大肠杆菌中进行的体外功能表达研究表明，H192Q突变导致变构机制的改变，该变构机制同时调节嘌呤核苷酸对酶的抑制和无机磷酸盐的激活。贝克尔等（1995年）编号基于成熟蛋白的变体。

.0009 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X线接收，5
PRPS1，GLU43ASP
Kim等在2个X连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病5（CMTX5; 311070）的受影响兄弟中（2007年）鉴定出PRPS1基因第2外显子发生129A-C转化，导致N末端结构域“标志”区域发生了glu43-asp（E43D）取代。受影响的残基从斑马鱼到人类都是高度保守的，在50个无关的高加索个体或1,103个韩国对照染色体中未观察到该突变。没有一个受影响的人尿酸产生或痛风增加。

.0010 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X连锁接收，5
PRPS1，MET115THR
Kim等在韩国的X连锁Charcot-Marie-Tooth病（CMTX5; 311070）的受影响家庭中（2007年）在PRPS1基因的第3外显子中发现了344T-C过渡，导致N末端结构域的α-螺旋中的met115-thr（M115T）取代。受影响的残基从斑马鱼到人类都是高度保守的，在1,103个韩国对照染色体中未观察到该突变。体外功能表达研究表明，M115T突变导致部分酶功能丧失。没有一个受影响的人尿酸产生或痛风增加。

.0011艺术综合症
PRPS1，LEU152PRO
最初由Arts等人报道的荷兰患有Art综合症的家庭（ARTS; 301835）（1993），de Brouwer等人（2007年）发现该疾病与PRPS1基因第4外显子的455T-C转移有关，导致leu152-pro（L152P）取代。

.0012艺术综合症
PRPS1，GLN133PRO
在一个患有艺术综合症的澳大利亚家庭（ARTS; 301835）中，de Brouwer等人（2007年）发现该疾病是由PRPS1基因第3外显子的398A-C转化引起的，导致gln133-pro（Q133P）取代。酶测定和分子建模证明了突变蛋白的功能丧失。

.0013聋，X链接1
PRPS1，ASP65ASN
Liu等人在一个大型的5代中国家庭中，其X连锁聋（DFNX1; 304500）受到隔离（2010年）在PRPS1基因的第2外显子中鉴定出193G-A过渡，导致N末端α螺旋中高度保守的残基处发生asp65-asn（D65N）取代。在1,025个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。酶活性测定显示，与对照相比，患者红细胞和患者成纤维细胞中PRPS1活性降低了约40％至70％。

.0014聋，X链接1
PRPS1，ALA87THR
先前由Tyson等人报道，在英属美国家庭的受影响成员中，X连锁性耳聋为1（DFNX1；304500）（1996），Liu等（2010年）鉴定出PRPS1基因第2外显子发生259G-A过渡，导致高度保守残基处ala87-thr（A87T）取代。在中国的1475个对照染色体或欧洲后裔的450个染色体中未发现该突变。

.0015聋，X链接1
PRPS1，GLY306ARG
在美国家庭的受影响成员中，X连锁性耳聋1（DFNX1; 304500）隔离，先前由Manolis等人报道（1999），Liu等（2010）在PRPS1基因的外显子7鉴定了916G-A过渡，导致在高度保守的残基的gly306对arg（G306R）替换。在中国的1475个对照染色体或欧洲后裔的450个染色体中未发现该突变。

.0016聋，X链接1
PRPS1，ILE290THR
在中国家庭的受影响成员中，X连锁的舌后非综合征性听力损失（DFNX1; 304500）之前曾由Cui等报道（2004），Liu等（2010年）在PRPS1基因的第7外显子中鉴定出869T-C过渡，导致在高度保守的残基处ile290-thr（I290T）取代。在1,025个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0017 ART综合症和磷酸核糖磷酸酯合成酶活性高
PRPS1，VAL142LEU
在一个具有复杂综合表型的男孩中，该综合表型包括艺术综合症和PRPS1超级活跃（参见301835）（2012年）鉴定出PRPS1基因第4外显子发生424G-C颠换，在高度保守的残基上导致val142-leu（V142L）取代。母亲和祖母都是突变的杂合子，在202个对照等位基因中没有发现。该患者有发育迟缓，肌张力减退，反射减弱，运动神经病，感觉神经性听力减退和Chiari I畸形。实验室研究表明，血清尿酸增加和尿次黄嘌呤增加与PRPS1的超活性相一致，但他没有痛风。此外，他患有感染反复发作，并在感染后27个月大时早逝，与艺术综合症相符。一个症状相似的母叔叔在2岁时死于肺炎。分子模型预测该取代将破坏与PRPS1抑制有关的变构位点，导致获得酶功能和ATP结合位点，导致酶功能丧失。患者的成纤维细胞显示正常的PPPP合成酶活性，而红细胞显示酶活性下降，表明V142L突变对蛋白质活性的影响取决于细胞类型。Moran等（2012年）假设在增殖细胞中有功能获得作用，而在有丝分裂后细胞中有功能丧失作用。该报告指出，PRPS1错义突变可引起一系列连续特征，范围从进行性非综合征性舌后听力障碍到尿酸过量产生，神经病和反复感染，这取决于受影响的功能部位。

.0018 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X连锁接收，5
PRPS1，ALA121GLY
Park等人在一名年轻的韩国男子中，患有X连锁隐性夏科特-玛丽齿病（CMTX5; 311070），伴有早期发作的感音神经性听力丧失，但没有视神经萎缩或视觉障碍（2013年）在PRPS1基因的外显子3中鉴定出半合子c.362C-G转化，导致高度保守残基上的ala121-gly（A121G）取代。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变，在dbSNP（内部版本135）或1000个Genomes Project数据库或250个健康对照中均未发现。患者的未受影响母亲对该突变是杂合的。两个与母亲有亲戚关系的男性亲戚也有类似的疾病，但这些人无法获得DNA。未对该变体进行功能研究。

.0019艺术综合症
X链接的聋人（包括1）
PRPS1，GLN277PRO
Synofzik等人在一个PRPS1缺乏症表现多样的德国家庭中，包括一名患有长期综合症的人（ArtS ; 301835）和他的姐姐患有X型耳聋1（DFNX1; 304500）（2014年）在PRPS1基因中发现了一个c.830A-C转换，导致在靠近催化位点的C端结构域中高度保守的残基处发生gln277-pro（Q277P）取代。在Exome Variant Server数据库或4,200个种族匹配的对照X染色体中找不到该突变。预测该突变会破坏5-磷酸核糖结合位点周围的区域，从而影响催化位点。这些同胞的母亲在66岁时没有听力障碍或神经功能障碍，也携带了这种突变。该突变在女性中是杂合的，在男性先证者中是半合的。在先证者中未检测到红细胞PRPS1活性，在姐妹中降低，而在母亲中则正常。X染色体失活在DFNX1姐妹中极度偏斜（94％; 6％），但母亲的偏斜度仅为中等（80％； 20％）。研究结果表明，即使在同一个家庭中，PRPS1缺乏症也可以表现为连续的临床特征。

.0020 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X连锁接收，5
PRPS1，SER16PRO
Almoguera等在3代西班牙家庭（RP-0482）的4名女性中，表现出X连锁隐性Charcot-Marie-Tooth疾病5（CMTX5; 311070）的不同表现（2014年）在PRPS1基因的外显子1中鉴定到杂合的c.46T-C过渡（c.46T-C，NM002764），从而导致N中第一个α螺旋的保守残基处由ser16-pro（S16P）取代-末端域。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序确认的突变，针对1000个基因组计划（2012年4月发行）和Exome Sequencing Project数据库和669个内部外显子组进行了过滤。该突变与家族中的疾病分离，并且在258个对照X染色体中未发现。来自3位受影响女性的红细胞PRPS1活性显示出不同程度的降低，与发病年龄相关。受灾最严重的先证者（IV-3），具有明显偏斜的X灭活（82％）的父本等位基因，并显示淋巴细胞mRNA中缺乏野生型等位基因的表达。先证者的姐妹和母亲携带了这种突变，但临床上受到的影响较小，但并未显示出明显的偏斜X灭活。

.0021 X链接的聋哑人1
PRPS1，ALA113SER
Robusto 等人在2名患有舌后X连锁耳聋1（DFNX1; 304500）的意大利兄弟（家庭1）中（2015年）在PRPS1基因的外显子3中鉴定出半合子c.337G-T颠换（c.337G-T，NM_002764.3），导致参与三聚体界面的α-螺旋中的ala113-to-ser（A113S）取代，预计会破坏周围环境的稳定性，并可能影响ATP结合。这位母亲患有迟发性中度听力障碍，是该突变的杂合子。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序确认的突变，针对dbSNP（内部版本130），1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库进行了过滤，在123个意大利对照中未发现。在受影响的2位男性中，红细胞PRPS1活性略有下降（正常对照组的25-35％）。

.0022 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X连锁接收，5
PRPS1，MET115VAL
Robusto 等人在患有X连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病5（CMTX5; 311070）的意大利家庭（家庭2）的受影响成员中（2015年）在PRPS1基因的外显子3中鉴定到c.343A-G过渡（c.343A-G，NM_002764.3），导致在参与α-螺旋结构的高度保守残基处发生met115-to-val（M115V）取代在三聚体界面中，预测会破坏ATP结合位点和变构位点I的稳定性。该突变与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（内部版本130），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库中找不到。该家庭是通过一名12岁的男性患有感音神经性听力障碍而确定的。随后对家庭成员的检查显示，具有突变的人有听力障碍以及周围神经病变的亚临床体征，与女性相比，男性更为明显。红细胞PRPS1活性在2个受影响的男性中（正常对照的5-10％）显着降低，在3个携带者的女性中（正常对照的34.7-47.7％）有所降低。在1名携带者的女性中进行X灭活研究显示正常比率，但突变等位基因优先表达（60％vs 40％）。

.0023 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，X线接收，5
PRPS1，VAL309PHE
Robusto 等人在一个与X连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病5（CMTX5; 311070）相关的秘鲁家庭（家庭3）的受影响成员中（2015年）在PRPS1基因的第7外显子中鉴定出c.925G-T颠换（c.925G-T，NM_002764.3），导致三聚体界面上高度保守的残基处出现val309-phe（V309F）取代干扰I型变构功能以及六聚体装配。突变与家族中的疾病隔离开来，在dbSNP（内部版本130），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库中未找到。该家庭是由一名14岁的男性确诊的，该男性患有感音神经性听力损失，随后被发现患有亚临床症状的周围神经病变。病人的叔叔和母亲也携带了这种突变。叔叔有感觉神经性听力减退和微妙的周围神经病变，而母亲有轻度的周围神经病变而没有听力损失。红细胞PRPS1活性在男性先证者中显着降低（正常对照组的4.05％），而在母亲中则轻度降低（正常对照组的18.3％）。母亲偏向X灭活，几乎没有野生型等位基因的表达（85％对15％）。