视网膜锥体营养不良 3B; RCD3B

视锥细胞营养不良，视杆细胞反应异常；CDSRR
视锥细胞营养不良伴夜盲症和超正常视杆细胞反应，与 KCNV2 相关

▼ 正文

该条目使用了数字符号（#），因为这种伴有超正常杆状视网膜电图（RCD3B）的视锥细胞营养不良是由染色体 9p24 上的 KCNV2 基因（607604）的纯合或复合杂合突变引起的。

有关视锥细胞营养不良与超正常视杆视网膜电图的遗传异质性的讨论，请参阅 RCD3A（610024）。

▼ 描述

伴有超常视杆细胞反应的视锥细胞营养不良（CDSRR）的特点是在生命的第一个或第二个十年中出现非常明显的畏光、近视、沿红绿轴的色觉减退以及相对保留的 tritan 辨别能力，以及中央暗点，并在上视野中主要出现周围广泛的敏感性丧失。夜盲症是该疾病的后期特征。视网膜周边正常的黄斑处经常存在视网膜色素上皮紊乱。自发荧光（AF）成像显示中心凹周围环或中央黄斑区域 AF 相对增加（Michaelides 等人总结，2005）。

▼ 临床特征

米凯莱德斯等人（2005）检查了 10 名患有视网膜锥体营养不良和超常视杆细胞反应的患者，这些患者来自 7 个不同种族的家庭，包括英国、索马里、巴基斯坦、伊朗和阿拉伯联合酋长国。患者在生命的第一个或第二个十年出现中心视力下降和明显的畏光；3人有轻度眼球震颤。所有人都有中度至高度近视，并有不同程度的散光。六名患者的视力和色觉逐渐恶化。3 名年龄最大的患者主诉有夜盲症，而年轻的受试者则否认夜视困难。详细的色觉测试显示，所有 10 名患者的颜色辨别力均严重下降，主要沿红绿轴，而 tritan 轴相对较少。眼底镜检查显示一系列黄斑表现，其中 2 名患者眼底正常。5 名患者存在轻度视网膜色素上皮紊乱和牛眼黄斑病变，颞侧视神经轻度苍白。周边视网膜正常。视网膜电图（ERG）显示所有患者的视锥细胞反应减弱且延迟，具有标准混合视杆-视锥细胞 ERG 的特征性外观，这在其他视网膜疾病中未见：a 波正常开始，但随后在高振幅、急剧上升的 b 波之前形成一个有延迟的加宽波谷。在所有患者中，视杆 ERG 振幅均低于正常水平，并且在最低闪光能量下无法检测到，但随着刺激强度的增加，可以看到振幅突然增加，在较高的闪光能量下，其接近或超过正常（超正常）的上限。1 名接受重复电生理检查的患者发现视网膜功能进行性恶化。

维辛格等人（2008）研究了来自 13 个 CDSRR 家族的 16 名患者，其中包括 Rosenberg 和 Simonsen（1993）最初报告的 4 名患者。所有患者都有典型的 CDSRR 视网膜电图记录，并且所有患者的视力都下降，这种情况可以追溯到所有可获得该信息的人的童年时期。所有接受测试的患者都发现色觉缺陷；色觉缺陷为混合红绿色型，其中 4 名患者的特征为“极度红色异常”。16名患者中，有11名患者出现微弱的水平眼震，部分患者最终消失，部分患者有斜视病史，但已通过手术矫正。只有少数患者报告在黑暗中感到困难，并且夜盲症的陈述并不总是通过检查得到证实：在接受暗适应测试的 8 名患者中，有 5 名患有不完全夜盲症。黄斑变化大多不明显，从中央凹反射的离散增强和中央凹色素上皮的细小斑点到轻微不规则的中央凹色素脱失；2例患者出现较明显的圆形中心凹萎缩。在可获得可靠随访数据的 10 名患者中，有 3 名患者出现了疾病进展，表现为视力显着下降并同时出现明显的中心凹萎缩。从中央凹反射的离散增强和中央凹色素上皮的精细点画到轻微不规则的中央凹色素脱失；2例患者出现较明显的圆形中心凹萎缩。在可获得可靠随访数据的 10 名患者中，有 3 名患者出现了疾病进展，表现为视力显着下降并同时出现明显的中心凹萎缩。从中央凹反射的离散增强和中央凹色素上皮的精细点画到轻微不规则的中央凹色素脱失；2例患者出现较明显的圆形中心凹萎缩。在可获得可靠随访数据的 10 名患者中，有 3 名患者出现了疾病进展，表现为视力显着下降并同时出现明显的中心凹萎缩。

文森特等人（2013）报告了 7 名年龄 9 至 18 岁、患有 CDSRR 和纯合 KCNV2 突变的患者的表型特征。所有病例的最佳矫正视力均为 20/125 或更差。2 例视力逐渐丧失。所有病例的色觉和对比敏感度均异常。视网膜检查显示 4 例患者中央凹色素上皮变化极小。中心凹周围或中心凹旁荧光环是最常见的眼底自发荧光异常（5 例）。谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）显示所有病例的外视网膜异常。视杆细胞感光最大反应降低，但视杆细胞敏感性正常。自适应光学扫描激光检眼镜（AOSLO）显示所有 6 名接受测试的患者的视锥细胞密度均显着降低。文森特等人（2013）得出结论，CDSRR 中的中心视力参数逐渐恶化。通常存在结构性视网膜和脂褐素积累异常。黄斑视锥光感受器嵌合体在病程早期就受到明显破坏。

▼ 遗传

Michaelides 等人（2005）研究了来自 7 个患有视网膜锥体营养不良和超常视杆反应的家庭的患者，其中 4 个是近亲结婚。其余病例没有视网膜疾病家族史，病例要么是孤立的，要么是同胞对，因此最有可能的遗传方式是常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

鉴于 RCD3A 与 12p13 上的一个基因（PDE6H; 601190）有关，Wu 等人（2006）在由 6 名不同种族的无关患者组成的小组中，发现 5 素非翻译区（UTR）和 PDE6H 编码区没有变化；此外，PDE6H 侧翼的 2 个 STR 标记和 2 个基因内 SNP 未能与包含多个受影响成员的家系中的疾病共分离。吴等人（2006）因此得出结论，PDE6H 不是他们研究样本中的疾病基因。Wu 等人在中东种族的一个大近亲家庭中使用纯合性映射（2006）将这种疾病与染色体 9p24 上的一个区域联系起来。

▼ 分子遗传学

Wu 等人（2006）分析了 KCNV2 基因，该基因定位在染色体 9p24 区域内，他们在一个近亲中东家庭中发现了视网膜营养不良，并鉴定了纯合无义突变（607604.0001）。在患有相同疾病的其他 10 个不相关家族的 17 个等位基因中也发现了突变，Michaelides 等人之前检查过其中的一个子集（2005）。原位杂交证明 KCNV2 在人视杆细胞和视锥细胞光感受器中表达。

维辛格等人（2008）在13名患有视网膜锥体营养不良（CDSRR）和超正常视杆细胞反应的先证者中筛查了PDE6H基因的4个外显子和5个非翻译区，其中包括Rosenberg和Simonsen（1993）最初报告的4名患者，但没有发现致病变异。随后对 KCNV2 基因的分析揭示了所有先证者中 KCNV2 突变的纯合性或复合杂合性，包括 5 个无义突变和 3 个错义突变、1 bp 插入、9 bp 框内缺失和 KCNV2 基因部分的总缺失（参见例如 607604.0004 和 607604.0006-607604.0） 009）。这些突变在各个家族中随疾病而分离，并且在 100 多个丹麦对照中排除了点突变。

维辛格等人（2011）分析了 367 名无关患者的 KCNV2 基因，这些患者均被诊断为视锥细胞相关性视网膜营养不良。在 12 名患者中，他们分别鉴定了 5 个错义、2 个无义和 2 个移码突变以及 9-bp 框内缺失和几个较大缺失的纯合性或复合杂合性（参见例如 607604.0004、607604.0006 和 607604.0009-607604.0012）。此外，他们筛选了 3 个诊断为 CDSRR 的新家庭的先证者，并在所有 3 个受影响的成员中发现了纯合或复合杂合的 KCNV2 突变。对 10 名非 CDSRR 诊断的突变阳性患者进行重新评估，其中 9 名患者回顾性诊断为 CDSRR；只有 1 名患者在 ERG 记录中出现明亮的闪光反应，但仍处于正常范围内，因此不完全符合 CDSRR 的诊断。Wissinger 等人注意到 CDSRR 患者中 ERG 反应的变异性（2011）表明棒状 b 波的幅度可能不是 CDSRR 的明确标准。这些结果表明，KCNV2 突变约占视锥细胞功能障碍病例的 2.2% 至 4.3%；维辛格等人（2011）的结论是 CDSRR 的诊断不足，而且比之前想象的更为常见。另一个值得注意的发现是该样本中存在很大比例的大缺失，占 15 个。

Vincent 等人在 7 名 CDSRR 患者（包括 2 名同胞）中（2013）在 KCNV2 基因中鉴定出 6 个不同的纯合突变，其中 3 个是新的。