伴有早期发作的Paget病的体肌病伴或不伴额颞叶痴呆2

HNRNPA2B1基因通过选择性剪接编码2个主要蛋白HNRNPA2和HNRNPB1。HNRNPA / B蛋白，例如HNRNPA2和HNRNPB1，参与新生mRNA的包装，选择性剪接以及细胞质RNA的转移，翻译和稳定化。HNRNPA2和HNRNPB1也似乎在端粒维持，细胞增殖和分化以及葡萄糖转运中起作用（Moran-Jones等，2005；Iwanaga等，2005）。

细胞遗传学位置：7p15.2
基因座标（GRCh38）：7：26,189,919-26,200,774

▼ 克隆和表达
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通过使用小鼠抗A2和抗B1抗体免疫筛选HeLa细胞cDNA表达文库，然后筛选人骨肉瘤cDNA文库，Burd等（1989）获得了全长的A2和B1克隆。B1 cDNA在其相对于A2的5个引物末端附近具有36个核苷酸插入，但在其他方面相同。与A2相比，推导的A2蛋白包含341个氨基酸，而推导的B1蛋白在glu2之后包含符合读框的12个氨基酸。两种蛋白质均包含2个共有型RNA结合结构域，后接一个扩展的C端富含甘氨酸的区域。B1中的插入片段引入了一个假定的核定位信号。体外翻译产生的A2和B1蛋白与纯化的内源性HeLa细胞A2和B1分别具有36 kD和38 kD的表观分子质量。

Biamonti等（1994）和Kozu等（1995）孤立克隆了HNRNPA2B1。Biamonti等。zu等人（1994）确定B1转录本中的36个核苷酸的插入是由外显子2的包涵引起的。使用Northern印迹和RT-PCR分析，Kozu等人（1994）（1995）检测了代表所有3种人类细胞系中总A2 / B1 mRNA的1.8-kb转录本。在这些细胞系中，B1表达水平约为总A2 / B1水平的2％至5％。小鼠组织的RT-PCR表明A2和B1转录本均普遍表达。

▼ 基因功能
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胶质母细胞瘤（GBM; 137800）中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1或SLC2A1; 138140）的翻译抑制是由一种特定的RNA结合蛋白介导的，该蛋白与GLUT1的3引物UTR中富含AU的应答元件相互作用。成绩单。汉密尔顿等（1999）显示HNRNPA2和HNRNPL（603083）结合了GLUT1 mRNA的3-prime UTR。诱导大鼠脑缺血或293细胞降血糖应激反应通​​过mRNA稳定性增加GLUT1表达。从缺血大鼠脑或降血糖293细胞中分离出来的多核糖体显示HNRNPA2和HNRNPL的丢失，表明这些RNA结合蛋白水平的降低导致GLUT1 mRNA的稳定性。来自活化的人T淋巴细胞的多核糖体的免疫沉淀表明HNRNPA2和HNRNPL在体内形成复合物。

使用下拉分析和EMSA，Moran-Jones等人（2005）确定Hnrnpa2和Hnrnpa3（605372）是大鼠脑中主要的单链端粒重复结合蛋白。他们使用大鼠和人类构建体在HNRNPA2中鉴定了2个寡核苷酸结合位点。一个位点结合具有很少或没有核苷酸序列偏好的单链DNA（ssDNA），而第二个位点结合特定的RNA和DNA序列。后者结合了单链TTAGGG端粒重复序列和胞质RNA转运元件（A2RE11）。突变分析表明，串联RRM域也结合了端粒酶RNA（TERC；602322），但单个RRM域没有。全长HNRNPA2，但不是HNRNPA2截短突变体，可以保护端粒DNA免受DNase的侵害，这表明端粒保护需要富含甘氨酸的结构域和RRM结构域。Moran-Jones等（2005）提出HNRNPA2可能同时结合端粒DNA重复序列和端粒酶的RNA成分，或者它可能在两个位点结合ssDNA并充当分子内或分子间交联键。

DNA依赖性蛋白激酶（DNAPK;参见600899）是一种多亚基激酶，可通过非同源末端连接参与DNA双链断裂的修复。岩永等（2005）发现HNRNPB1与DNAPK亚基Ku70（XRCC6 ; 152690）直接相互作用，并在体外以剂量依赖的方式抑制DNAPK活性。与对照组相比，在辐射的正常人支气管上皮细胞中敲低HNRNPA2B1可降低HNRNPB1水平并增强DNA链断裂的恢复。

通过对人脑cDNA文库的酵母2杂交分析，Kosturko等（2006）发现老鼠Hnrnpa2与人HNRNPE1（PCBP1; 601209）互动。他们证实了与体内和体外蛋白质相互作用测定的相互作用。Hnrnpe1与Hnrnpa2和A2RE mRNA在大鼠少突胶质细胞树突状颗粒中共定位。大鼠神经细胞中HNRNPE1的过表达或外源性HNRNPE1的显微注射抑制A2RE mRNA的翻译，但不能抑制突变的A2RE mRNA的翻译。过量的HNRNPE1添加到体外翻译系统中，会以Hnrnpa2依赖性方式降低A2RE mRNA的翻译效率。Kosturko等（2006）假设HNRNPE1与HNRNPA2的结合会在颗粒转移过程中抑制A2RE mRNA的翻译。

易碎的X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS; 300623）的转基因蝇模型，其中含有90个CGG重复序列的人FMR1（309550）的5个主要UTR 在眼中特异性表达，导致眼球混乱，色素沉着和进行性疾病感光神经元的丢失。索非拉等（2007）发现人类CUGBP1过表达（601074）抑制了转基因果蝇的神经变性眼表型。CUGBP1并不直接与CGG重复序列相互作用，而是通过HNRNPA2B1相互作用。人HNRNPA2B1的A2亚型或果蝇直系同源物的表达也抑制了FXTAS蝇的眼表型。小鼠Hnrnpa2b1与小鼠小脑裂解液中的CGG重复RNA（rCGG）直接相互作用，重复长度增加会增加结合亲和力。相互作用在细胞质小脑裂解物中最明显。核仁Hnrnpa2b1与rCGG重复序列几乎没有相互作用，没有相互作用，表明核蛋白或细胞质区的蛋白质修饰会影响相互作用。

Moran-Jones等（2009）发现HNRNPA2促进TP53INP2（617549）非编码外显子2包含在A2780卵巢癌细胞中，但仅当细胞在3维底物中生长时才如此。通过敲除HNRNPA2或通过靶向TP53INP2外显子2的小干扰RNA敲低含外显子2的TP53INP2转录物，可减少细胞通过3D凝胶的迁移。

大卫等（2010）显示3个hnRNP蛋白，聚嘧啶束结合蛋白（PTB，也称为hnRNPI; 600693），hnRNPA1（164017）和hnRNPA2抑制性地与PKM2基因第9外显子侧翼的序列（179050）结合。外显子10的PKM2（胚）同工型的包含和表达。大卫等（2010）还证明了致癌转录因子c-MYC（190080）上调了PTB，hnRNPA1和hnRNPA2的转录，从而确保了较高的PKM2 / PKM1比。建立与癌症的相关性，大卫等（2010年）显示人类神经胶质瘤（137800）以与PKM2表达相关的方式过表达c-Myc，PTB，hnRNPA1和hnRNPA2。大卫等（2010年）得出的结论是，他们的研究结果定义了调节肿瘤细胞增殖所需的另一种剪接事件的途径。

Kim等（2013年）报道，HNRNPA2B1具有一个富含C末端甘氨酸的结构域，该结构域对活性至关重要，并介导与TDP43的相互作用（605078）。该低复杂性结构域预计在本质上是未折叠的，并且具有类似于酵母病毒结构域的氨基酸组成。大约250种人类蛋白质，包括与神经退行性疾病相关的几种RNA结合蛋白质，都具有类似的独特distinctive病毒样结构域（PrLD），富含不带电荷的极性氨基酸和甘氨酸。RNA结合蛋白中的PrLD对核糖核蛋白颗粒的组装至关重要。Kim等（2013年）表明，HNRNPA2是HNRNPA2B1的最丰富形式，具有内在的趋势，即组装成自种的原纤维。

Wang等（2019）报道了HNRNPA2B1识别致病性DNA并放大了干扰素-α/β的产生。在DNA病毒感染后，核定位的HNRNPA2B1会感测病毒DNA，进行二聚化，然后在精氨酸226处被精氨酸脱甲基酶JMJD6脱甲基（604914）。这导致HNRNPA2B1易位到细胞质，在其中激活TANK结合激酶1（TBK1; 604834）-干扰素调节因子3（IRF3; 603734）途径，从而导致IFN-α（147660）/ β（147640）生产。此外，HNRNPA2B1便于N6甲基腺苷（M6A）修饰和CGAS（的核质贩卖613973），IFI16（147586）和STING（612374）mRNA。反过来，这又放大了由这些因子介导的细胞质TBK1-IRF3的激活。Wang等（2019）得出的结论是HNRNPA2B1在启动IFN-α/β产生和增强STING依赖性细胞质抗病毒信号中起着重要作用。

▼ 基因结构
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Biamonti等（1994）确定HNRNPA2B1基因包含12个外显子，包括对B1蛋白特异的剪接的36个核苷酸的小外显子。HNRNPA2B1的内含子/外显子组织在整个长度上与HNRNPA1基因的内含子/外显子组织相同，表明通过基因复制是共同的起源。

Kozu等（1995）确定HNRNPA2B1基因横跨9 kb。5-prime区域富含GC，并包含多个遍在转录因子的结合位点，包括7个H4TF1元件和2个CCAAT框，但没有TATA序列。3-prime区在聚腺苷酸化信号之前包含富含嘧啶的RNA降解基序。内含子8包含在HNRNPA1基因中找不到的Alu重复序列。

▼ 测绘
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Biamonti等（1994）通过荧光原位杂交将HNRNPA2B1基因定位到染色体7p15。

▼ 分子遗传学
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在一个家族（家族1，先前由Wagoner等人（2002）描述），其肌肉，骨骼，大脑和运动神经元具有遗传性遗传（IBMPFD2；615422）（2013）在HNRNPA2B1基因中发现了一个错义突变，该突变改变了短（A2）异构体的290位和长（B1）异构体的302位的保守天冬氨酸（600124.0001）。Kim等（2013）表明，HNRNPA2的内在趋势是HNRNPA2B1和HNRNPA1的最丰富形式（164017）组装成自种的原纤维会因疾病突变而加剧。致病性突变增强了ion病毒样结构域（PrLD）中的“空间拉链”基序，从而加速了与野生型HNRNP的种子聚合交叉的自种原纤维的形成。值得注意的是，疾病突变促使HNRNPA2和HNRNPA1过量掺入应激颗粒中，并在概括人类病理的动物模型中促使细胞质内含物形成。Kim等（2013）得出结论，PrLD中强效突变体空间拉链基序引起的聚合反应失调可引发退行性疾病。

通过对HNRNPA2B1基因的编码外显子进行测序，Le Ber等人（2014）未能在一组17例不相关的法国患者中发现致病突变，这些患者散发或家族性发生多系统蛋白病，表现为额颞叶变性（FTLD）和/或肌萎缩性侧索硬化（ALS）与骨Paget病分离（ PDB）和/或包涵体肌炎（IBM）。FTLD或FTLD / ALS的60个先证者均未发现突变。通过对HNRNPA2B1基因的the病毒样结构域进行测序，Seelen等人（2014年）135例家族性ALS，1,084例散发性ALS，68例家族性FTLD，74例散发性FTLD和31例散发性IBM患者，也没有发现任何非同义词突变。在一名家族性FTD患者中发现了一个剪接位点突变（c.695A-G），但未进行功能研究和隔离分析。所有患者均来自荷兰。两项研究的发现都表明，HNRNPA2B1中的突变是造成这种疾病的非常罕见的原因。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001包括早发性疾病和前颞叶痴呆2的身体肌病（1个家庭）
HNRNPA2B1，ASP290VAL
在一个患病家庭（家庭1）中，常染色体显性遗传性包涵体肌病与骨骼Paget病和额颞叶性痴呆（IBMPFD2; 615422）分离（2013）在HNRNPA2B1基因的A2亚型中鉴定出869A-T转化（B1亚型中的905A-T）导致第290位密码子从天冬氨酸到缬氨酸的置换（D290V; ASP302VAL，D302V在B1亚型中） 。这是Wagoner等人最初报道的家族（2002年）。在该位置的天冬氨酸在进化上对果蝇而言是保守的，并且集中在a病毒样结构域（PrLD）的基序中，该基序在HNRNP A / B家族的多个人类旁系同源物中保守。该突变与该家族中的疾病隔离，并且在NHLBI外显子组测序项目中未发现。在另一个具有相似表型的家庭中，Kim等人（2013）在HNRNPA1（164017.0001）的类似残基处检测到天冬氨酸向缬氨酸的取代。