肺表面活性剂代谢功能障碍，2; SMDP2

表面活性剂蛋白 C 缺乏导致的间质性肺病
表面活性剂蛋白 C 缺乏导致的脱屑性间质性
肺炎 - 先天性肺泡蛋白沉积症，2

▼ 正文

有证据表明肺表面活性剂代谢功能障碍 2（SMDP2）是由染色体 8p21 上编码表面活性剂蛋白 C（SFTPC；178620）的基因杂合突变引起的。

▼ 描述

肺表面活性物质代谢功能障碍-2（SMDP2）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，与进行性呼吸功能不全和肺部疾病相关，临床病程各异。该疾病的病理生理学被认为涉及结构缺陷的 SPC 蛋白的细胞内积累（Thomas 等，2002）。

有关肺表面活性物质代谢功能障碍的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 SMDP1（265120）。

▼ 临床特征

诺吉等人（2001）报道了一名女婴在 6 周大时出现严重呼吸功能不全的情况。她呼吸室内空气时出现紫绀和呼吸急促。胸部X光检查显示过度充气并伴有间质标记增加。开放肺活检显示的变化与细胞性或非特异性间质性肺炎最一致，伴有 II 型肺泡细胞增生以及成熟淋巴细胞和分散的肌成纤维细胞的间质浸润。一些未充气的肺泡充满了巨噬细胞。补充氧气和皮质类固醇治疗带来了一些临床改善。孩子的母亲患有婴儿呼吸道疾病，1 岁时病理诊断为脱屑性间质性肺炎（参见 DIP，263000）。她一直接受糖皮质激素治疗直至 15 岁。她在分娩后因呼吸衰竭而死亡。母亲的肺组织显示出纤维化和蜂窝状区域，伴有轻度间质淋巴细胞浸润的斑片状区域、肺泡巨噬细胞积聚以及叠加的肺泡损伤区域。对两名患者肺组织的免疫印迹分析显示表面活性剂 C 蛋白减少。家族史显示，母亲的父亲死于不明原因的终生肺部疾病。建议常染色体显性遗传。对两名患者肺组织的免疫印迹分析显示表面活性剂 C 蛋白减少。家族史显示，母亲的父亲死于不明原因的终生肺部疾病。建议常染色体显性遗传。对两名患者肺组织的免疫印迹分析显示表面活性剂 C 蛋白减少。家族史显示，母亲的父亲死于不明原因的终生肺部疾病。建议常染色体显性遗传。

阿明等人（2001）报道了一名 11 岁女孩、她 4 岁同父异母的妹妹以及她们的母亲患有间质性肺病。这位11岁的女孩在7岁时被诊断出患有这种疾病。她没有咳嗽、胸痛或反复感染，但报告说她很容易因劳累而感到疲倦，需要补充氧气以维持正常的氧饱和度。她早产了5周，当时需要补充氧气。肺活检显示间质炎症、II 型肺泡细胞增生和不同程度的间质纤维化。患者母亲26岁时被诊断出患有间质性肺病。她有间歇性呼吸短促和肺部浸润。在第二次怀孕期间，她出现了急性呼吸衰竭，需要机械通气。根据CT扫描，她被诊断为特发性肺纤维化（178500）；她拒绝进行肺活检。第一个孩子 4 岁同父异母的妹妹在出生时出现呼吸窘迫，需要机械通气。3.5周时，她被诊断患有继发于卡氏肺孢子虫感染的淋巴细胞性间质性肺炎。肺活检显示间质有致密的淋巴细胞浸润和活动性卡氏疟原虫感染。两个孩子对羟氯喹治疗反应良好。胸部 CT 扫描显示所有 3 名患者均存在过度通货膨胀。第三名患者具有粗线密度和弥漫性磨玻璃样混浊。所有患者的支气管肺泡灌洗液中均检测不到表面活性剂蛋白 C（SPC），而表面活性剂 A（SFTPA1; 178630）和 B（SFTPB; 178640）的水平下降。肺活检的免疫染色显示肺泡上皮细胞中的 proSPC 显着减少，但其他前体表面活性蛋白的染色强烈。尽管 SPB 和 SPC 编码区的 DNA 测序显示与已发表的序列没有偏差，但 Amin 等人（2001）认为肺部疾病是由于蛋白质 C 缺乏造成的，这可能是由非编码区突变或 SFTPC 基因的其他加工缺陷引起的。

托马斯等人（2002）报道了一个具有不同表型表达的间质性肺疾病的大家族。该家族的三名成员之前曾被描述为患有“纤维囊性肺发育不良”（Donohue 等，1959；Young，1966），这是肺纤维化的一种表现。共有 14 名受影响成员，跨越 6 代，符合常染色体显性遗传。呼吸道病毒感染与至少 3 名受影响的家庭成员的疾病发作暂时相关。1965 年之前被诊断为成人的六名已故家庭成员有呼吸困难和咳嗽，伴有或不伴有杵状指。这些患者的病理和放射学报告提到了肺纤维化（4）、纤维囊性肺发育不良（1）和普通间质性肺炎（UIP）（1）。1986 年之后诊断的三名成人有呼吸困难和咳嗽，病理报告为普通间质性肺炎。三名婴儿被诊断患有细胞性非特异性间质性肺炎（NSIP）。几位患者的胸部X光片显示各种变化，包括间质浸润、粗网状、毛玻璃样外观、间质纤维化和间质混浊。对 1 名成年患者进行的免疫组织化学分析显示，SPC 前体蛋白在异常增殖的 II 型肺泡细胞内存在异常的亚细胞定位。2 名患者的电镜显示致密纤维化和扭曲的细胞结构，其中含有异常片状体的发育不良 II 型细胞。托马斯等人（2002）指出，细胞 NSIP 可能是 UIP 的前兆，并最终导致该家族纤维化。

特雷达诺等人（2004）和 Brasch 等人（2004）报道了一名婴儿期出现呼吸窘迫和表面活性蛋白 C 缺乏的儿童。足月出生后，他在 1 个月大时出现呼吸困难和呼吸急促。该疾病呈进行性发展，伴有支气管炎反复发作、生长迟缓、呼吸困难恶化，需要补充氧气。胸片显示双侧肺部持续弥漫性浸润。13 个月时的开放性肺活检显示间质慢性炎症、间质细胞增殖、肺泡内颗粒状 PAS 阳性物质积聚以及与肺泡蛋白沉积症一致的明显 II 型细胞增生。超微结构研究显示 II 型肺细胞中的转运囊泡异常，生化研究表明突变型 proSPC 的表达导致前蛋白转移异常以及异常加工的 proSPC 在肺泡内积聚。他接受了反复全肺灌洗、全身皮质类固醇和硫唑嘌呤的治疗。在 5 年的随访中，他表现出正常的精神运动发育。遗传分析发现 SFTPC 基因（178620.0002）存在杂合性从头突变。

▼ 遗传

Nogee等报道的SMDP2在家族中的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

Amin 等人（2001）报道了用羟氯喹治疗表面活性蛋白 C 缺乏症的益处。

特雷达诺等人（2004）和 Brasch 等人（2004）报道了通过反复全肺灌洗、全身皮质类固醇和硫唑嘌呤的成功治疗。

Rosen 和 Waltz（2005）报道的一名患者接受了口服羟氯喹治疗，该药物被描述为治疗小儿间质性肺疾病的方法（Dinwiddie 等人，2002）。Rosen 和 Waltz（2005）表明该药物的非特异性抗炎特性可能有效，但也指出羟氯喹已被证明会抑制表面活性剂蛋白 C 前体蛋白的细胞内加工（Beers, 1996）。

▼ 分子遗传学

Nogee 等人发现，一名因表面活性蛋白 C 缺乏而导致呼吸功能不全和间质性肺炎的母婴（2001）鉴定出 SFTPC 基因中的杂合突变（178620.0001）。

Thomas 等人在由于表面活性蛋白 C 缺乏而导致间质性肺病表型表达变化的大家族成员中（2002）鉴定出 SFTPC 基因中的杂合突变（178620.0004）。还发现两个未受影响的专性突变携带者也有这种突变，表明外显率降低。

诺吉等人（2002）在 34 名患有不明原因慢性间质性肺病的婴儿中，有 11 名发现了 SFTPC 基因突变。六名患者有肺部疾病家族史。

史蒂文斯等人（2005）在一名患有非特异性间质性肺炎和肺泡蛋白沉积症的男婴中发现了 SFTPC 基因（178620.0007）的杂合突变。

Guillot 等人在 121 名患有弥漫性肺病且疑似表面活性物质缺乏的儿童中进行了研究（2009）鉴定出 10 个在 SFTPC 基因中携带杂合 I73T 突变（178620.0002）。在 8 名儿童中发现了 7 个新的 SFTPC 突变（例如，参见 178620.0008），其中包括一对异卵双胞胎。携带 I73T 突变的患者的发病年龄为 5.9 个月，而携带其他突变的患者的发病年龄为 1.7 个月。