RENIN; REN

HGNC 批准的基因符号：REN

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:204,154,818-204,166,336（来自 NCBI）

文本

▼ 描述

肾素（EC 3.4.23.15）由肾脏的肾小球旁细胞释放，催化血管紧张素原激活途径的第一步，该级联反应可导致醛固酮释放、血管收缩和血压升高。肾素裂解血管紧张素原形成血管紧张素 I（106150），后者通过血管紧张素 I 转换酶（106180）转化为血管紧张素 II，血管紧张素 I 转换酶是血压和电解质平衡的重要调节剂。肾素存在于肾脏以外的器官中，例如大脑中，它参与多种活动的调节。

▼ 克隆和表达

Imai 等人（1983）对从手术切除的缺血性肾脏中提取的 RNA 制备的全长 cDNA 克隆进行了测序，其中肾素含量由于肾动脉狭窄而显着增加。肾素前体的一级结构是从其cDNA序列推导出来的：它由406个氨基酸组成，前段和前段分别含有20个和46个氨基酸。发现与小鼠肾素具有高度同源性。在肾素和天冬氨酰蛋白酶的一级结构中也观察到了密切的相似性。

▼ 基因功能

Pratt等人通过在成纤维细胞和垂体肿瘤细胞中进行人肾素基因转染实验，得出了这一结论（1988）证明人肾素可以通过至少2种细胞途径分泌：肾素原分泌的组成型途径和成熟肾素分泌的调节途径。

阮等人（2002）将 ATP6AP2（300556）鉴定为编码肾素受体的基因。通过免疫共沉淀实验，他们证实肾素受体结合肾素和肾素原。与可溶性肾素相比，肾素与受体的结合诱导血管紧张素原向血管紧张素I的转化增加4倍。此外，肾素刺激导致受体的丝氨酸和酪氨酸残基磷酸化，这与 ERK1（MAPK3; 601795）和 ERK2（MAPK1; 176948）激活相关。

横田等人（2007）发现，患有早产儿视网膜病变（ROP）的早产儿血清肾素原水平显着高于未患 ROP 的早产儿：26 至 30 周期间，平均肾素原浓度分别为 2,326 微克/毫升与 1,1165 微克/毫升；31 至 36 周期间，平均肾素原浓度为 1,760 微克/毫升与 957 微克/毫升；36 至 4 周期间，平均肾素原浓度为 576 微克/毫升与 386 微克/毫升分别为 0 周。横田等人（2007）表明早产儿的肾素原水平可以预测哪些婴儿会患 ROP。

▼ 基因结构

根据 Hobart 等人的说法（1984），肾素基因跨越 12 kb DNA，包含 8 个内含子。肾素基因的结构与胃蛋白酶原（169700）相似，胃蛋白酶原是一种密切相关的天冬氨酰蛋白酶。因此，肾素和胃蛋白酶原可能具有共同的进化起源。

▼ 测绘

Naylor 等人使用了肾素探针（1984）通过分析杂交细胞 DNA 绘制人类 REN 图谱。分配给人类 1p21-qter。米德尔顿-普莱斯等人（1987）通过原位杂交、体细胞杂交体Southern分析和缺失图谱将REN基因分配至1q32-qter。该定位与小鼠同源性的预测一致。在对 1q32.3-q42.3 缺失婴儿 DNA 的研究中，Youssoufian 等人（1988）将该地区排除为 REN 所在地。麦吉尔等人（1987）通过原位杂交将肾素基因定位到1q25-q32。Griffiths 等人通过与体细胞杂交 DNA 杂交（1987）将 REN 基因分配给 1q12-qter。他们无法找到与腓骨肌萎缩症（118200）相关的证据，这并不意外，因为 REN 可能位于远至 1q32 的远端。通过原位杂交，Nakai 等人（1988）将 REN 基因定位于 1q41-q42，可能位于 1q42，这与早期的发现不一致。Rouleau 等人绘制的 1 号染色体连锁图谱中（1990），得出的结论是 REN 位于 AT3 远端约 24 cM 处。通过对易位 t（1;4）（q42;p16）患者进行同位素原位杂交研究，Qin 等人（1993）证明杂交信号仅限于 1q32 带，1q42 区域的放射性与沿所有其他染色体发现的低水平相似。通过对易位 t（1;4）（q42;p16）患者进行同位素原位杂交研究，Qin 等人（1993）证明杂交信号仅限于 1q32 带，1q42 区域的放射性与沿所有其他染色体发现的低水平相似。通过对易位 t（1;4）（q42;p16）患者进行同位素原位杂交研究，Qin 等人（1993）证明杂交信号仅限于 1q32 带，1q42 区域的放射性与沿所有其他染色体发现的低水平相似。

所有小鼠均具有肾型肾素基因 Ren1，该基因位于小鼠 1 号染色体上（Chirgwin 等，1984）。在某些小鼠品系中，雄性颌下腺分泌大量肾素。这些小鼠有第二个肾素基因座（Ren2），也在 1 号染色体上。大鼠也有 2 个 Ren 基因，它们非常接近，相距约 20 kb（Abel 和 Gross, 1988）。这种情况与胰岛素（176730）的情况类似，在啮齿类动物中同样有 2 个基因座。奇格温等人（1984）认为那些具有第二个肾素基因座的人具有肾型肾素基因座的串联重复。通过对一组大鼠/小鼠体细胞杂交体的研究，Pravenec 等人（1991）发现，在大鼠中，肾素基因位于 13 号染色体上，属于人和小鼠 1 号染色体上的保守同线性群。

▼ 分子遗传学

Morris 和 Griffiths（1988）未能发现原发性高血压与肾素基因中的 HindIII RFLP 之间没有关系。高血压患者中 HindIII 多态性等位基因的频率与对照组没有差异，各基因型高血压患者血浆中肾素活性以及治疗前或治疗后血压也没有显着差异。Naftilan 等人使用 REN 基因座的 4 个 RFLP（1989）通过观察犹他州一个高血压高发谱系中 9 名患有高血压的亲属之间的专性重组，排除了绝对联系。Masharani 和 Frossard（1988）描述了 REN 基因座的 RFLP。Jeunemaitre 等人使用连锁分析的同胞对方法（1992）可以证明肾素基因在原发性高血压的发病机制中没有作用。

弗罗萨德等人（1986）描述了REN基因第一个内含子中的二态性BglI位点。弗罗萨德等人（1999）在两个孤立人群中发现 BglI 位点存在的等位基因与原发性高血压的临床诊断之间存在统计上显着的关联：一个来自阿联酋，一个没有吸烟或饮酒史的遗传同质种族人群，另一个是在较小程度上研究高胆固醇血症的美国白种人群体。

格里布瓦尔等人（2005）研究了属于 9 个家族的 11 名肾小管发育不全患者（267430），发现他们在编码肾素（REN）、血管紧张素原（AGT；106150）、血管紧张素转换酶（ACE；106180）或血管紧张素 II 受体 1 型（AGTR1；106165）的基因中存在纯合或复合杂合突变。他们提出，肾脏病变和早期无尿是由胎儿肾脏的慢性低灌注压引起的，这是肾素-血管紧张素系统不活动的结果。这似乎是首次鉴定出与肾素-血管紧张素系统遗传缺陷有关的肾孟德尔疾病，强调了肾素-血管紧张素系统在人类肾脏发育中的关键作用。

常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病 4

齐夫纳等人（2009）分析了常染色体显性肾小管间质性肾病 4（ADTKD4; 613092）的 3 个家族中的候选基因肾素，其中 1 个最初由 Stiburkova 等人报道为家族 BE1（2003），并在其中 2 个家族（179820.0004）中发现杂合 3-bp 缺失，在第三个家族（179820.0005）中发现杂合错义突变。在未受影响的家庭成员或对照中未发现突变。

▼ 动物模型

Rapp 等人（1989）发现，对盐给药对高血压敏感的 Dahl 大鼠的肾素基因中的 RFLP 与耐高血压的 Dahl 大鼠不同。此外，他们发现，当敏感大鼠和耐药大鼠杂交时，F2 代的肾素 RFLP 与血压共分离。“敏感”肾素等位基因的一剂与血压升高约 10 mm Hg 相关，而 2 剂则使血压升高约 20 mm Hg。拉普等人（1989）得出结论，在大鼠中，肾素基因是调节血压的基因之一，或者与之密切相关。

马林斯等人（1990）证明，将小鼠 Ren2 肾素基因引入大鼠基因组会诱导严重高血压，尽管转基因动物的肾脏中并未过度表达活性肾素，且血浆中活性肾素水平较低。Mullins等人建立的转基因高血压大鼠模型TGR（mREN2）27（1990）的特征是暴发性高血压、低血浆活性肾素、抑制的肾素、高血浆无活性肾素和高肾外转基因表达，最明显的是在肾上腺皮质中。此外，它还显着增强皮质类固醇的排泄。在这些老鼠中，彼得斯等人（1993）证明部分血浆肾素和大部分肾上腺肾素是转基因决定的并且肾上腺肾素被强烈激活。Kurtz（1993）指出，“就转基因模型揭示血压升高的新机制而言，它们可能为研究自发性高血压的遗传基础提供重要的新视角。” 然而，最终需要开发能够创建具有选择性核苷酸取代的动物模型的基因靶向方法，以确定特定候选基因在原发性高血压发病机制中的精确作用。

普拉韦内克等人（1991）研究了一大组源自自发性高血压大鼠（SHR）和正常血压棕色挪威（BN）大鼠的重组近交（RI）品系。他们发现，遗传了 SHR 肾素等位基因的 RI 品系的中位血压高于遗传正常血压 BN 大鼠肾素等位基因的 RI 品系。他们将这些发现解释为表明肾素基因或与肾素基因座相关的基因的序列变异对大鼠的血压有影响。

卡伦等人（2004）研究了一种对于研究心脏应激的肥厚反应有价值的小鼠模型。该模型是由一个明确的单拷贝转基因引起的，该转基因涉及肾素基因，该基因从基因上钳制血浆肾素，从而将血管紧张素 II 钳制在高水平。所有转基因雄性均出现同心心脏肥大并伴有纤维化，但没有扩张。超过一半的人在 6 至 8 个月大时突然死亡。遥测显示死亡前几天的昼夜节律紊乱，随后的心电图紊乱与患有充血性心力衰竭的人类相当。对该模型和 2 个完全不同的模型中 7 个肥大相关基因的表达进行了比较：缺乏心钠素受体 A（NPR1; 108960）和钙螯合蛋白（CASQ2; 114251）过度表达。统计分析表明，编码心房钠尿肽、β肌球蛋白重链、中链酰基辅酶A脱氢酶和肾上腺髓质素（103275）的基因的心室表达与肥厚程度同样相关，尽管它们的表达范围分别是50、30、10和3倍。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：.

0001 高肾素血症、家族性
REN、ARG387TER
在对荷兰人群进行的流行病学调查中，van Hooft 等人（1991）发现一个家庭中 58 岁的父亲、他的儿子和他的一个姐妹的血浆胰蛋白酶激活的肾素原升高。所有家庭成员血压正常，血浆肾素活性正常。Villard等人通过PCR扩增后对先证者及其儿子的肾素基因进行外显子测序（1994）在该基因的最后一个外显子（外显子 10）中发现了一个点突变。突变发生在对应于前肾素原 cDNA 密码子 387 的位置。C 到 T 的转变在肾素基因序列中引入了提前终止密码子（TGA），代替了密码子 387 处的正常 CGA（arg）。突变的等位基因应指导截短形式的肾素的合成，其中从羧基末端删除了 20 个氨基酸。

.0002 肾小管发育不全
REN, ARG49TER
在一个北非血统的近亲家庭中，Gribouval 等人（2005）发现 REN 基因外显子 2 中的 145C-T 转换与肾小管发育不全相关（267430）。该突变预计会导致 arg49 停止（R49X）蛋白变化。

.0003 肾小管发育不全
REN, ARG230LYS
在突尼斯血统的近亲家庭中，Gribouval 等人（2005）发现肾小管发育不全（267430）与肾素中的纯合 arg230 至 lys（R230K）突变有关。氨基酸取代是由外显子 5 中的 689G-A 转变引起的。

.0004 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，4
REN，3-BP DEL，45GCT
在来自比利时第 4 代家族的先证者中，孤立出常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病 4（ADTKD4；613092），最初由 Stiburkova 等人报道（2003）作为 BE1 家族，Zivna 等人（2009）鉴定了 REN 基因外显子 1 中 3 bp 缺失的杂合性，预计会导致 leu16（L16del）的缺失。该缺失存在于所有受影响的个体中，并且在未受影响的家庭成员或 385 个不相关的白种人对照中未发现。相同的突变存在于另一个高尿酸血症肾病家族（家族 B）的独特单倍型上。转染和体外研究表明，L16del 影响内质网易位和新生肾素原的加工，导致肾素生物合成和分泌减少。稳定表达 L16del 蛋白的细胞表现出激活的 ER 应激，

.0005 肾小管间质性肾病，常染色体显性，4
REN，LEU16ARG
在患有常染色体显性肾小管间质性肾病 4（ADTKD4；613092）的葡萄牙血统家族（家族 C）的受影响成员中，Zivna 等人（2009）鉴定了肾素基因外显子 1 中的杂合 c.47T-G 颠换，预计会导致 leu16 到 arg（L16R）的取代。转染和体外研究表明，L16R 影响内质网易位和新生肾素原的加工，消除肾素生物合成和分泌。在未受影响的家庭成员或 185 名白人对照者和 50 名葡萄牙人对照者中未发现这种突变。

.0006 肾小管发育不全
REN, ARG43TER
Gribouval 等人发现，一名近亲父母出生的意大利女孩患有肾小管发育不全（267430）（2012）鉴定了 REN 基因外显子 2 中的纯合 c.127C-T 转换，导致 arg43 到 ter（R43X）取代。女孩在出生第四天就去世了。

.0007 肾小管发育不全
REN，SER135TYR
Zingg-Schenk 等人发现，一名女孩的近亲阿尔及利亚父母患有肾小管发育不全（267430）（2008）鉴定了 REN 基因外显子 4 中的纯合 404C-A 颠换，导致 ser135 到 tyr（S135Y）取代。该患者通过腹膜透析度过了新生儿期，并在 4 岁时接受了肾移植。她在 10 岁时表现出正常的精神运动发育。

米肖等人（2011）在一名患有肾小管发育不全的摩洛哥婴儿中发现了纯合 S135Y 突变，该婴儿在出生后第一小时内死亡。S135Y 取代对应于成熟蛋白质中的 S69Y，并且位于靠近被称为“瓣”的长 β-发夹结构起始处的高度保守残基，该结构是正常酶促功能所必需的。体外功能表达研究表明，该突变导致异常分泌和细胞内蛋白质降解，可能是由于不正确的蛋白质折叠所致。一些突变蛋白的分泌可以通过降低温度和蛋白酶体抑制来部分恢复。