SORTILIN 相关的 VPS10 结构域受体 1; SORCS1

SORCS 受体 1

HGNC 批准的基因符号：SORCS1

细胞遗传学位置：10q25.1 基因组坐标（GRCh38）：10:106,573,662-107,181,137（来自 NCBI）

文本

▼ 说明

SORCS1 基因编码包含 VPS10 结构域的受体，可结合神经肽。 包含 VPS10 结构域的受体，包括分拣蛋白（SORT1; 602458） 和分拣蛋白相关受体（SORL1; 602005），其名称源自酵母液泡蛋白分选蛋白 10，该蛋白参与羧基肽酶 Y 从高尔基体到液泡的分选（Hampe 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

通过 EST 数据库搜索 2 个 VPS10 蛋白 Sorcs1 和 Sorcs2（606284） 的小鼠序列（Hermey 等，1999；Rezgaoui 等，2001），Hampe 等（2001） 鉴定了 3 种新的人类 VPS10 结构域受体。 其中两个是小鼠 Sorcs1 和 Sorcs2 的直系同源物； 第三个被指定为 SORCS3（606285）。 汉普等人（2001） 指出所有哺乳动物 VPS10 结构域都携带 N 端信号肽以易位到内质网中。 受体之间最大的相似之处在于 VPS10 结构域的 C 端部分，该部分包含 12 个半胱氨酸残基，其特征间距在从酵母到人类的所有 VPS10 蛋白中都是保守的。 SORCS1 和 SORCS3 具有最大的同源性。 SORCS2 具有相同的域组成，但相似度较低。 SORT1 和 SORTL1 缺乏 SORCS 蛋白的富含亮氨酸结构域，并且它们的 VPS10 结构域相关性较低。

在成年小鼠中，SorCS1 mRNA 在大脑中表达水平较高，而在心脏、肝脏和肾脏中表达水平较低（Hermey 等，1999）。 EST 数据表明人类 SORCS1 的分布相似（Hampe 等人，2001）。

▼ 测绘

通过电子 PCR，Hampe 等人（2001） 将 SORCS1 基因定位在染色体 10q23.3 上的 BAC 克隆内。

▼ 基因功能

Reitz 等人利用微阵列基因表达和 RT-PCR 分析（2011） 发现与 10 个对照相比，19 个 AD（104300） 大脑的杏仁核中 SORCS1 的表达降低。 表达水平似乎与某些疾病相关的 SNP 相关。 在具有 AD 相关 APP 突变（104760.0008） 的 HEK293 细胞中，SORCS1 的过度表达导致淀粉样蛋白-β-40 和 -β-42 分泌显着减少，而 HEK293 细胞中 SORCS1 的抑制则增加了 β-淀粉样蛋白-40 的水平。 研究结果表明 SORCS1 可以影响 APP 处理。

▼ 生化特征

Januliene 等人使用纯化的重组小鼠和人类蛋白质（2017） 表明 SORCS1 形成单体和二聚体。 SORCS1单体和二聚体不存在动态平衡，因为单体和二聚体在很宽的条件下都是稳定的。 完全N-糖基化的小鼠Sorcs1是单体，而部分或完全去糖基化促进了Sorcs1二聚化，表明Sorcs1的N-糖基化定义了其寡聚状态。 电子显微镜分析表明，SORCS1 二聚体似乎表现出严格的 C2 对称性，并且单体和二聚体没有表现出显着的结构差异。 全长SORCS受体在细胞中形成二聚体，因为可以从转染的HEK293细胞中分离出Sorcs1、Sorcs2和Sorcs3的同二聚体和异二聚体。

▼ 分子遗传学

有关 SORCS1 基因变异与阿尔茨海默病之间关联的讨论，请参见 AD6（605526）。

▼ 动物模型

在小鼠中，斯托尔等人（2000） 将影响空腹胰岛素水平的 2 型糖尿病基因座（T2dm2） 对应到瘦素缺陷肥胖 F2 杂交中的 19 号染色体远端。 B6 19 号染色体 7 Mb 片段的渗入复制了与 T2dm2 相关的减少的胰岛素。 1339A小鼠品系的体内胰岛素分泌明显受损，并且胰岛形态被破坏。 克利等人（2006） 使用源自 1339A 小鼠的亚同类品系将 T2dm2 数量性状基因座（QTL） 定位到包含 Sorcs1 基因的启动子、第一个外显子和大部分第一个内含子的 242-kb 片段。 这是 1339A 品系中唯一一个基因，他们检测到携带不同插入等位基因的小鼠之间的氨基酸取代和表达水平差异，从而识别出 Sorcs1 基因内的变异作为与 T2dm2 基因座相关的表型的基础。 Sorcs1 结合血小板衍生生长因子（173430），这是一种对于周细胞募集至微脉管系统至关重要的生长因子，因此可能在扩张或维持胰岛脉管系统中发挥作用。 克利等人（2006） 表明他们对 Sorcs1 基因的鉴定提供了对肥胖引起的 2 型糖尿病病理生理学潜在途径的深入了解。