半乳糖血症 IV; GALAC4

半乳糖变旋酶缺乏症

▼ 正文

有证据表明 IV 型半乳糖血症（GALAC4） 是由 2p22 号染色体上 GALM 基因（137030） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

IV 型半乳糖血症（GALAC4） 是新生儿期出现的一种先天性半乳糖代谢缺陷。 迄今为止报告的 8 名受影响儿童中，没有一人出现胃肠道症状或严重肝功能障碍。 其中两人患有双眼白内障。 所有人都具有正常的生长和发育（Wada 等人的总结，2019）。

有关半乳糖血症遗传异质性的讨论，请参阅 GALAC1（230400）。

▼ 临床特征

和田等人（2019） 报告了 8 名非近亲日本父母所生的无血缘关系的儿童患有 IV 型半乳糖血症。 5名儿童年龄在1至2岁之间，2名4，1名12岁。 所有 8 名患者在新生儿期均发现半乳糖和 1-磷酸半乳糖升高。 2 名患者在婴儿期出现短暂性胆汁淤积，2 名患者被发现存在门体分流，但可自行消退。 两名患者在 7 个月和 9 个月大时被发现患有双眼白内障。 一名患者肝转氨酶短暂升高。 所有患者均未出现胃肠道症状或严重肝功能障碍。 全部都有正常的生长和发育。

▼ 遗传

Wada 等人报告的患者中 GALAC4 的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

Wada 等人报道，诊断后立即进行无半乳糖饮食治疗，GALAC4 患者的半乳糖水平恢复正常（2019）。 8名患者中有两人在童年时期恢复了正常饮食，半乳糖水平保持在正常范围内。

▼ 群体遗传学

Iwasawa 等人通过审查 ExAC 数据库中潜在致病性 GALM 变异，然后使用感兴趣的变异的功能分析（2019） 报告称，所有人群中 GALM 缺乏症的发病率估计为 228,411 分之一，非洲人口中为 10,388 分之一，日本人口中为 80,747 分之一。 岩泽等人（2019） 估计所有人群中 GALAC4 的携带频率为 1:239，非洲人为 1:51，日本人为 1:142。

▼ 分子遗传学

Wada 等人在 8 名无血缘关系的日本半乳糖血症儿童中，未发现 GALK1（604313）、GALE（606953） 或 GALT（606999） 基因突变（2019） 在 GALM 基因（137030.0001-137030.0005） 中鉴定出 5 个纯合或复合杂合状态的不同突变。 前 2 名患者的突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，随后患者的突变是通过桑格测序鉴定的。 在 4 个家族中证实了突变与表型的分离。 与对照细胞相比，2 名患者的淋巴母细胞中 GALM 活性降低，3 名患者的外周血单个核细胞缺乏 GALM 蛋白。 对 3 种变体进行的放线菌酮蛋白质稳定性测定表明蛋白质稳定性显着降低。 研究结果表明突变会导致功能丧失。

岩泽等人（2019） 通过 COS-7 细胞中的表达研究和/或酶功能研究，检查了 ExAC 数据库中的 66 个普遍的、未报告的 GALM 变体（57 个错义、7 个停止增益、2 个移码）。 二十九个变体不产生或产生微弱的蛋白质表达，并被归类为致病性。 五个变体具有低蛋白质表达和低酶活性，被归类为可能致病的。 其余 32 个变体被分类为良性，其中 30 个变体酶活性正常，2 个变体酶活性轻度降低。额外的普遍剪接位点突变被认为是致病性的。