酪氨酰-tRNA 合成酶 1; YARS1

YARS
TYRRS
YTS
YRS

HGNC 批准的基因符号：YARS1

细胞遗传学定位：1p35.1 基因组坐标（GRCh38）：1:32,775,237-32,817,384（来自 NCBI）

▼ 描述

YARS1 基因编码一种 tRNA 合成酶，可在两步氨酰化过程中催化酪氨酸氨基酸与其相应的 tRNA 共价连接。该功能对于翻译和蛋白质合成至关重要。ARS 蛋白家族高度保守，也可能在转录调节、剪接、免疫功能、血管生成、细胞凋亡和细胞应激中发挥非典型作用（Williams 等人的总结，2019）。

▼ 克隆和表达

氨酰-tRNA 合成酶通过其同源氨基酸催化 tRNA 的氨酰化。由于氨酰基-tRNA 合成酶在连接氨基酸与 tRNAS 中包含的核苷酸三联体方面发挥着核心作用，因此被认为是进化中最早出现的蛋白质之一。克莱曼等人（1997）从几个不同的人类 cDNA 文库中克隆了编码酪氨酰-tRNA 合成酶（YARS）的 cDNA。YARS cDNA 序列编码 528 个氨基酸的多肽。序列分析显示该蛋白的羧基末端含有与内皮单核细胞激活多肽 II（EMAP II; 603605）具有 49% 同一性的区域。

罗等人（2014）报道了每种人类氨酰 tRNA 合成酶的大量天然催化无效点的发现。剪接事件保留非催化结构域，同时消除催化结构域以产生具有多种功能的催化无效区。每种合成酶都会转化为几种新的信号蛋白，其生物活性与催化母体的生物活性“正交”。重组氨酰基 tRNA 合成酶变体在一系列基于细胞的检测中具有特定的生物活性：所有物种中约 46% 影响转录调节，22% 影响细胞分化，10% 免疫调节，10% 细胞保护，各 4% 影响增殖、脂肪生成/胆固醇转运和炎症反应。罗等人（2014）鉴定了细胞质氨酰 tRNA 合成酶的框内剪接变体。

▼ 基因功能

虽然天然人酪氨酰-tRNA 合成酶作为细胞信号分子没有活性，但它可以分裂成 2 种不同的细胞因子。该酶在细胞凋亡条件下在培养物中分泌，被切割成含有催化位点的 N 端片段和仅在哺乳动物酶中发现的 C 端片段。N 端片段是白细胞介素 8（IL8; 146930）样细胞因子，而释放的 C 端片段是 EMAP II 样细胞因子。Wakasugi 和 Schimmel（1999）发现分裂人酪氨酰-tRNA 合成酶的细胞因子活性取决于哺乳动物系统特有的高度分化基序。

乔丹诺娃等人（2006）确定 YARS 广泛表达，包括在大脑和脊髓中。

▼ 生化特征

晶体结构

Sajish 和 Schimmel（2015）提出了与 TYRRS 活性位点结合的白藜芦醇的 2.1 埃共晶结构。白藜芦醇会消除催化活性并将 TYRRS 重定向至核功能，刺激 PARP1 的 NAD（+）依赖性自动多聚 ADP 核糖基化（173870）。关键应激信号通路的下游激活与 TYRRS-PARP1-NAD+ 协作有因果关系。这种合作也在小鼠身上得到了证实，并且在体内被白藜芦醇取代的酪氨酰腺苷酸类似物特异性阻断。Sajish 和 Schimmel（2015）得出结论，与通过消融活性位点的选择性剪接事件产生的功能多样的 tRNA 合成酶催化无效相比，非剪接的 TYRRS 催化无效揭示了白藜芦醇生理机制的新的 PARP1 和 NAD（+）依赖性维度。

▼ 测绘

YARS 基因位于染色体 1p35-p34 上（Jordanova 等，2003）。

▼ 分子遗传学

腓骨肌萎缩症，显性中间 C

显性中间型腓骨肌病（DI-CMT）神经病是经典 CMT 的遗传和表型变异，其特征是中间神经传导速度以及轴突和脱髓鞘特征的组织学证据。在一个患有 DI-CMTC（CMTDIC；608323）的美国家庭中，Jordanova 等人（2006）鉴定了 YARS 基因外显子 2 中的杂合转变（G41R; 603623.0001），并且在一个保加利亚家族中，他们发现了外显子 5 中的杂合转变（E196K; 603623.0002）。此外，他们在来自比利时的受影响个体（603623.0003）的外显子 4 中发现了 12 bp 的框内缺失。

在一名患有 CMTDIC 的韩国男性中，Hyun 等人（2014）鉴定出 YARS 基因中的杂合突变（D81I; 603623.0004）。该突变是通过外显子组测序发现的；未进行功能研究。该患者是 166 名接受外显子组测序的韩国 CMT 患者之一。

婴儿发病的多系统神经、内分泌和胰腺疾病 2

Nowaczyk 等人在 2 名同胞中，由非近亲波兰父母所生，患有婴儿期发病的多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2；619418）（2017）鉴定了 YARS 基因中的“致病性”复合杂合错义突变（P213L，603623.0005 和 G525R，603623.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 EVS 和 ExAC 数据库中未发现。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们会破坏蛋白质的结构或功能。

Tracewska-Siemiatkowska 等人在一名患有 IMNEPD2 的 26 岁瑞典女性中进行了研究（2017）鉴定出 YARS1 基因中的纯合错义突变（F269S; 603623.0007）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Williams 等人在 7 名来自与 IMNEPD2 高度近亲的阿米什血统的受影响儿童中（2019）发现了 YARS1 基因中的纯合错义突变（P167T; 603623.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该疾病在亲属中分离。转染该突变的 HeLa 细胞的体外功能研究表明，它导致二聚化减少，这对于 YARS1 的正常功能至关重要。酵母互补测定表明，P167T 取代导致生长不良并降低基因功能。研究结果与低等位性功能丧失等位基因一致。

Zeiad 等人在一名 12 个月大的患有 IMNEPD2 的非裔美国男性婴儿中进行了研究（2021）鉴定了 YARS1 基因中的纯合 c.611A-C 纯合突变（Y204C; 603623.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但作者推测该突变会导致蛋白质合成受损，无法满足特定器官的需求。由于文章中报道的核苷酸和蛋白质变化之间存在差异，该变体已被重新分类为意义未知的变体。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 YARS 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 进化

Ribas de Pouplana 等人（1996）对 tRNA 合成酶进行了多重序列比对。他们的结论是，酪氨酰-tRNA 合成酶和色氨酰-tRNA 合成酶（191050）可能在真核生物与真细菌分离后发生了分化。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 夏科-马里-图思病，显性中间型夏科-马里-图思病 C
YARS1，GLY41ARG
在一个患有显性中间性夏科-马里-图思病（CMTDIC；608323）的北美家族中，Jordanova 等人先前报道（2003），乔丹诺娃等人（2006）在 YARS 基因的外显子 2 中发现杂合 121G-A 转变，导致 gly41 到 arg（G41R）取代。

.0002 夏科-马里-图思病，显性中间型夏科-马里-图思病 C
YARS1，GLU196LYS
在一个保加利亚家族中，患有显性中间性夏科-马里-图思病（CMTDIC；608323），Jordanova 等人先前报道（2003），乔丹诺娃等人（2006）鉴定了 YARS 基因外显子 5 中的杂合 586G-A 转换，导致 glu196 到 lys（E196K）突变。

.0003 显性中间型腓骨肌萎缩症 C
YARS1, 12-BP DEL
在来自比利时的患有显性中间型腓骨肌萎缩症（CMTDIC; 608323）的个体中，Jordanova 等人（2006）在 YARS 基因的外显子 4 中发现了 12 bp 的框内缺失（153-156delVKQV）。对她无症状父母的突变分析和基因分型表明，这种突变是从头发生的。

.0004 显性中间型腓骨肌萎缩症 C
YARS1，ASP81ILE
在一名患有显性中间型腓骨肌萎缩症（CMTDIC；608323）的韩国男性中，Hyun 等人（2014）鉴定了 YARS 基因中的杂合 c.241_242GA-AT 突变，导致催化结构域中高度保守的残基发生 asp81 至 ile（D81I）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 300 个对照中未发现。没有对该变体进行功能研究。父母没有受到影响，这表明突变是从头发生的。

.0005 神经、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿发病 2
年 1，PRO213LEU
Nowaczyk 等人在 2 名同胞中，由非近亲波兰父母所生，患有婴儿期发病的多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2；619418）（2017）鉴定出 YARS 基因中“出现致病性”的复合杂合错义突变：c.638C-T 转换（c.638C-T，NM_003680.3），导致从父亲遗传的 pro213 到 leu（P213L）取代，以及 c.1573G-A 转换，导致 gly525 到 arg（G525R； 603623.0006）替代，从母亲继承。两种突变均发生在高度保守的残基处，pro213 位于催化结构域中，靠近反密码子结合结构域的边界，gly525 位于催化结构域中。这些突变经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在 EVS 和 ExAC 数据库中未发现。

.0006 神经系统、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿期发病 2
YARS1，GLY525ARG
讨论 YARS 基因中的 c.1573G-A 转变（c.1573G-A，NM_003680.3），导致 gly525 到 arg（G525R）取代，已发现2 名同胞患有婴儿期发病的多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2；619418），处于复合杂合状态，参见 603623.0005。

.0007 神经、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿发病 2
年 1，PHE269SER
Tracewska-Siemiatkowska 等人对一名患有婴儿期多系统神经、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2；619418）的 26 岁瑞典女性进行了研究（2017）在 YARS1 基因中鉴定出纯合 c.806C-T 转换（c.806C-T，NM_003680），导致酪氨酸 tRNA 连接酶结构域外的保守残基处发生 phe269 到 Ser（F269S）的取代。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有多系统疾病，伴有进行性视网膜变性、耳聋、短暂性脂肪肝和原发性闭经。发育和认知功能正常。

.0008 神经、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿发病 2
年 1，PRO167THR
Williams 等人在 7 名患有婴儿期发病的多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2; 619418）的高度近亲阿米什血统儿童中进行了研究（2019）在 YARS1 基因中鉴定出纯合的 c.499C-A 颠换（c.499C-A，NM_003680.3），导致蛋白质同二聚化（催化功能中的重要步骤）所需的高度保守的界面中发生 pro167 到 thr（P167T）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该疾病在亲属中分离。转染该突变的 HeLa 细胞的体外功能研究表明，它导致二聚化减少，这对于 YARS1 的正常功能至关重要。酵母互补测定表明，P167T 取代导致生长不良并降低基因功能。研究结果与低等位性功能丧失等位基因一致。受影响的儿童患有严重的多系统疾病，包括发育迟缓、生长不良、耳聋、肝脏疾病、胰腺功能障碍以及肾脏和血液学异常。有几个人在童年早期就去世了。

.0009 重新分类 - 未知意义的变体
YARS1、TYR204CYS
该变体以前的标题为“神经系统、内分泌和胰腺疾病、多系统、婴儿期 2”，由于 Zeiad 等人的文章中报告的核苷酸和蛋白质变化之间存在差异，已被重新分类（2021）。

Zeiad 等人在一名患有婴儿期多系统神经、内分泌和胰腺疾病 2（IMNEPD2; 619418）的 12 个月大非裔美国男性婴儿中进行了研究（2021）鉴定了 YARS1 基因外显子 6 中的纯合 c.611A-C 颠换，导致催化结构域中的 tyr204 至 cys（Y204C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。它存在于 gnomAD 数据库中 31,388 个等位基因总数中的 1 个以及 8,871 个非洲/非裔美国人等位基因中的 1 个中。尚未对该变体进行功能研究，但作者推测该突变会导致蛋白质合成受损，无法满足特定器官的需求。该患者在 12 个月大时死于多器官衰竭。