胎儿血红蛋白持续存在的智力发育障碍

• 迪亚斯-洛根综合症
• 胎儿血红蛋白遗传性持续存在的智力发育障碍

▼ 正文

有证据表明，伴有胎儿血红蛋白持续存在的智力发育障碍是由染色体 2p16 上的 BCL11A 基因（606557） 杂合突变引起的。

▼ 说明

胎儿血红蛋白持续存在的智力发育障碍的特点是精神运动发育迟缓、智力障碍、多种畸形特征，包括小头畸形、下斜睑裂、斜视和外耳异常，以及胎儿血红蛋白（HbF） 无症状持续存在（Dias 等人总结，2016）。

其中许多特征与染色体 2p16.1-p15 缺失综合征（612513） 重叠。

▼ 临床特征

迪亚斯等人（2016） 报道了 9 名患有与 HbF 持续存在相关的整体发育迟缓和智力障碍的患者。 认知功能障碍从轻微到严重不等，约30%的患者患有自闭症谱系障碍。 这些患者还具有不同的畸形特征，包括关节松弛（87%）、斜视（100%）、小头畸形（55%）、睑裂下斜、上唇薄、下唇外翻、中面部扁平、鼻孔小和外耳异常。 其中三人在婴儿期就有蓝色巩膜。 对 6 名患者进行的脑成像显示，2 名患者小脑蚓部较小，1 名患者胼胝体轻度发育不全，1 名患者白质体积略有减少。实验室研究显示 HbF 增加（范围 3.1% 至 26.3%）。 其中几位患者是通过破译发育障碍研究（2015）确定的。 还描述了另外两名患有截短 BCL11A 突变的患者，这些患者是从自闭症谱系障碍患者的其他研究（例如 Iossifov 等人，2012）中确定的：他们患有整体发育迟缓，包括言语和语言迟缓。

▼ 分子遗传学

Dias 等人在 9 名患有智力发育障碍且胎儿血红蛋白持续存在的无关患者中进行了研究（2016） 鉴定了 BCL11A 基因中的 9 种不同的从头杂合突变（参见例如 606557.0001-606557.0006）。 通过外显子组测序发现这些突变，其中包括 3 个错义突变和 6 个截短突变。 体外功能表达测定表明，所有 3 个错义突变均发生在编码二聚化位点的 N 末端区域，并导致二聚化、定位和转录活性缺陷，与功能丧失一致。 总体研究结果表明，这种疾病是由单倍体不足引起的。 研究结果还表明 BCL11A 对于 HbF 转录抑制的重要性。

▼ 动物模型

迪亚斯等人（2016） 发现小鼠 Bcl11a 单倍体不足会导致小头畸形，脑容量减少，特别是影响边缘系统，以及行为异常，包括长期社会记忆受损和运动能力增加。 单倍体不足的小鼠在皮质和海马体中也表现出显着的转录失调，对涉及离子转运、膜转移和神经元信号传导的基因产生影响。