血管活性肠肽; VIP

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包含PHM27

HGNC 批准基因符号:VIP

细胞遗传学位置:6q25.2 基因组坐标(GRCh38):6:152,750,796-152,759,764(来自 NCBI)

正文

▼ 描述

血管活性肠肽(VIP) 是胰高血糖素-促胰液素家族的一员,该家族包括胰高血糖素(138030)、促胰液素(182099) 和抑胃肽(GIP; 137240),具有广泛的生物学作用,例如松弛平滑肌、刺激肠道水分和电解质分泌,以及释放胰岛素、胰高血糖素和多种垂体前叶激素(Itoh 等人总结)等(1983))。

▼ 克隆和表达

Itoh等人通过克隆与编码人血管活性肠肽(VIP)的mRNA互补的DNA序列,VIP是一种最初从猪十二指肠中分离出来的28个氨基酸的肽(1983) 发现 VIP 前体不仅含有 VIP,还含有一种新的 27 个氨基酸的肽,命名为 PHM27,具有 N 末端组氨酸和 C 末端蛋氨酸。它与从猪肠中分离的 PHI17 有 2 个氨基酸不同;正如其名称所示,PHI27 具有 C 末端异亮氨酸。编码VIP的mRNA(prepro-VIP)的初级翻译产物的分子量为20 kD,编码pro-VIP的mRNA的分子量为17.5 kD。

林德等人(1987)还克隆了VIP和PHM27前体基因,简称VIP基因。大鼠的 RNA 表达研究检测到大脑和十二指肠中的 VIP 特异性探针。在大鼠大脑的多个区域中观察到编码 VI​​P 的 mRNA 的表达,包括海马、皮质、丘、嗅球、丘脑和下丘脑。

▼ 基因结构

Linder 等人(1987) 确定 VIP 基因包含 7 个外显子,跨度约为 9 kb。外显子 2 编码假定的信号肽,外显子 4 和 5 分别编码 PHM27 和 VIP 转录本。博德纳等人(1985) 表明 VIP 和 PHM-27 由相邻的外显子编码。

通过原位杂交技术进行绘图,Gozes 等人(1987) 将 VIP 基因分配给染色体 6q24。戈托等人(1988) 通过将基因的分子克隆片段与分选的染色体进行斑点印迹杂交,将 VIP 基因分配至 6 号染色体。通过原位杂交将定位细化至染色体 6q26-q27。

▼ 基因功能

Heinz-Erian 等人(1985) 认为,囊性纤维化(219700) 患者的汗腺缺乏 VIP 神经肽的创新可能是导致囊性纤维化特征的上皮含水量降低和对氯离子和其他离子相对不渗透性的基本机制。为了检验这个假设,Gozes 等人(1987) 采用了“候选基因”方法。戈泽斯等人(1987) 使用 PHM-27 编码基因组片段检测染色体 6q21-qter 处是否存在 VIP 基因。因此,他们消除了一个有缺陷的 VIP 基因,该基因是囊性纤维化(由 7 号染色体编码)主要原因的候选基因。

戈泽斯等人(1987) 研究了神经组织中 VIP 和 MYB(189990) 基因之间的功能关系。他们在 3 日龄大鼠的海马体中观察到 MYB mRNA 的峰值,先于 8 日龄时该区域出现的 VIP mRNA 峰值。

Omary 和 Kagnoff(1987) 在人结肠腺癌细胞系中发现了 VIP 核受体。

血管活性肠肽是存在于淋巴微环境中的一种神经肽,可引发广泛的生物功能,包括调节先天性和适应性免疫,并显示出主要的抗炎作用。VIP 通过调节巨噬细胞共刺激信号以及可能的 IL12/IFN-γ 产生来促进 TH2 分化并抑制 TH1 反应。在胶原诱导的关节炎中,类风湿性关节炎的小鼠模型,Delgado 等人(2001) 每天或隔日进行 VIP 治疗,持续两周。VIP 治疗显着降低了该模型中关节炎的发生率和严重程度,完全消除了关节肿胀以及软骨和骨骼的破坏。VIP 的治疗效果与疾病炎症和自身免疫成分的下调相关。德尔加多等人。

特罗格等人(2001) 研究了链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜中的神经递质行为。他们发现 P 物质(162320) 和 VIP 减少,而之前确定的糖尿病视网膜病变早期 GABA 和甘氨酸升高。作者指出,P 物质和 VIP 的减少值得注意,原因如下:首先,已知这两种肽都能调节视网膜内神经元的兴奋性;其次,这种减少可能是兴奋毒素损伤的结果;第三,这一发现可能有助于解释为什么在该动物模型中没有发生视网膜新生血管形成,尽管 VEGF(192240) 大幅上调,因为 P 物质是一种非常有效的血管生长因子。

人类黄斑脉络膜血流量(ChBF) 会出现与年龄相关的下降。由于含有 VIP 的血管舒张神经纤维支配脉络膜血管,Jablonski 等人(2007) 研究了 35 名年龄从 21 岁到 93 岁的健康人类捐献者的黄斑脉络膜穿孔,以检查黄斑下脉络膜中可能发生这些纤维与年龄相关的损失的可能性,从而导致 ChBF 下降。完全调整的多变量分析显示,VIP 阳性纤维丰度和直径均与年龄相关,显着减少。VIP 阳性纤维丰度与脉络膜血管直径显着直接相关。

马丁利等人(2016) 证明,将暗舍小鼠暴露在光下会在皮质 Vip 表达神经元中诱导一个基因程序,该基因程序与兴奋性神经元和其他抑制性神经元亚型中诱导的基因程序明显不同。马丁利等人(2016) 将 Igf1(147440) 鉴定为 Vip 神经元特有的几种活性调节基因之一,并证明 Igf1 在 Vip 神经元中细胞自主地发挥作用,以增加对这些神经元的抑制性突触输入。作者得出的结论是,他们的研究结果表明,在皮质 Vip 神经元中,经验依赖性基因转录通过激活 Igf1 的表达来调节视敏度,从而促进去抑制神经元的抑制并影响对皮质锥体神经元的抑制。

▼ 动物模型

Said 等人注意到,据报道特发性肺动脉高压(PAH; 178600) 患者的肺动脉中不存在 VIP(2007) 培育了 Vip -/- 小鼠并检查它们是否有 PAH 的证据。与野生型小鼠相比,Vip -/- 小鼠表现出中度右心室(RV)高血压、右心室肥大(通过右心室与左心室的比率增加以及隔膜重量证实),以及肺动脉增大、增厚和较小的分支,并且肌化增加和管腔变窄。肺切片还显示血管周围炎性细胞浸润。没有全身性高血压或动脉低氧血症来解释 PAH。这种情况与死亡率增加有关。VIP 治疗 4 周后,血管重塑和 RV 重塑均减弱。赛义德等人。