二氢嘧啶脱氢酶缺乏症
- DPD 缺乏症
- DPYD 缺乏
- 胸腺嘧啶尿嘧啶尿症，遗传性
- 嘧啶血症，家族性
此条目中代表的其他实体：
5-氟尿嘧啶毒性，包括
二氢嘧啶脱氢酶缺乏症表现出很大的表型变异性，从无症状到纯合子患者出现惊厥障碍并伴有运动和智力迟钝。此外，纯合子和杂合子突变携带者在服用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5FU）后可能会产生严重的毒性，5-氟尿嘧啶也被DPYD酶分解。这是药物遗传学疾病的一个例子（Van Kuilenburg 等，1999）。
由于 DPD 缺陷的基因型和表型之间不存在相关性，因此 DPD 缺陷似乎是临床异常发生的必要而非充分先决条件（Van Kuilenburg 等，1999；Enns 等，2004）。
▼ 临床特征
Berger 等人（1984） 提出了 3 名不相关的患者（2 名男孩和 1 名女孩）的研究结果，这些患者具有非特异性的脑功能障碍临床表现，并且尿嘧啶、胸腺嘧啶和 5-羟甲基尿嘧啶持续从尿中排泄。排泄模式表明 DPD 缺乏。1 名患者的父母是堂兄弟姐妹，提示为常染色体隐性遗传。
沃德曼等人（1984） 假设 DPD 缺乏是他们在自闭症儿童中观察到的胸腺嘧啶尿嘧啶尿症的原因。
布罗克斯泰特等人（1990） 评论说，先前报告的 8 名儿科患者中有 7 名是荷兰人。他们报告了第九名患有发育迟缓、癫痫和肌肉张力亢进的儿科患者。
范·根尼普等人（1994） 描述了一名患有严重 DPD 缺乏症的荷兰患者。25 个月时，患者出现双侧小眼球、虹膜和脉络膜缺损、眼球震颤以及逐渐加重的精神运动迟缓。
弗雷肯等人（1997） 报道了一名患有 DPD 缺陷的儿童，在 9 个月大时表现出热性惊厥、严重的神经运动迟缓和痉挛性四肢瘫痪。脑 MRI 显示脑室扩大并伴有白质低密度。6 岁时，发现胸腺嘧啶尿嘧啶尿症，并在成纤维细胞中发现 DPD 缺乏。一名较早出生的孩子在一岁生日前因严重的神经运动迟缓和热性惊厥而死亡。遗传分析发现 DPYD 基因（611779.0005） 中存在纯合截短突变。
恩斯等人（2004） 报道了一名 17 个月大的女孩，其父母是巴基斯坦近亲所生，她有发育迟缓、发育迟缓和长期通气不足的脑病病史。其他特征包括小头畸形、斜视、眼球震颤、肌张力低下和轻度肝肿大。脑部MRI显示大脑白质和脑干有明显的脑沟和异常信号。尿液分析显示尿嘧啶和胸腺嘧啶增加，与 DPD 缺乏一致。她在 22 个月大时出现癫痫发作，并在 31 个月大时因反复吸入性肺炎死亡。
5-氟尿嘧啶毒性
塔奇曼等人（1985） 描述了一位 27 岁的女性，她对每周服用有限剂量的 5-FU 产生了异常严重的反应。症状包括口腔炎、白细胞减少、血小板减少、脱发、腹泻、发烧、体重明显减轻、小脑性共济失调和神经系统症状，并进展为半昏迷。在患者和一名兄弟的尿液中发现高浓度的尿嘧啶和胸腺嘧啶；两者的血浆和尿液中嘧啶碱浓度都非常高。所有家庭成员的血清尿酸水平和尿酸排泄均正常，患者的白细胞胸苷激酶（TK；188300）也正常。母亲的尿液显示出少量尿嘧啶，但没有胸腺嘧啶。二哥和二姐没有表现出任何异常。作者认为缺陷可能存在于二氢嘧啶脱氢酶中，该酶参与嘧啶碱基降解。除非给受试者服用嘧啶碱类似物，否则预计该缺陷在临床上不会明显。
迪亚西奥等人（1988） 报道了一位先前健康的 40 岁女性因治疗乳腺癌而服用 5-氟尿嘧啶而遭受严重的神经毒性。在给予“测试”剂量的5-氟尿嘧啶后，患者表现出明显延长的消除半衰期（159分钟），血浆或脑脊液中没有药物分解代谢的证据，并且89.7%的给药剂量以原形药物形式排泄到尿液中。患者的父亲也发现了这种酶的部分缺乏。母亲去世了。在外周血单核细胞中检测了该酶。
Hayashi 等人（Sumi 等人，1996）研究了来自一个家庭的一名无症状 DPD 缺陷的成年患者（1996） 证明代谢变化预示着严重 5-氟尿嘧啶毒性的风险。在对该患者家属的重新研究中，发现先证者的一个姐妹分泌大量二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶。产妇的父母和孩子的二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶略有增加。这是首次报道家庭中有 2 例 DPD 缺陷的病例。对父母进行的尿嘧啶负荷试验显示尿二氢尿嘧啶浓度增加，与杂合性一致。林等人（1996） 指出，DPYD 活性降低的个体可能会表现出 5FU 治疗的不良反应增加。
Milano 等人审查了 53 例与 5FU 相关毒性相关的 DPD 缺乏病例（1999），19 例有中度或显着 DPD 缺陷，低于总体平均值的 70%。更多病例发生在女性（19 例中有 15 例），这与之前的几份报告一致（例如，Milano 等人，1992 年）。DPD 活性明显较低的患者的毒性评分显着较高。神经毒性是主要表现；仅 1 例观察到心脏毒性。报告的病例中没有一例存在完全 DPD 缺陷，即使是 2 名死亡患者也是如此。
▼ 生化特征
Berglund 等人（1979） 观察了患有髓母细胞瘤的儿童胸腺嘧啶和尿嘧啶的尿排泄。患者成纤维细胞中的 DPYD 活性略低于对照组。肿瘤被认为是嘧啶排泄增加的可能原因，但不能排除肝脏中嘧啶降解受损。
巴克伦等人（1984） 发现患有不明原因惊厥的儿童尿液中尿嘧啶和胸腺嘧啶水平升高。通过灵敏的高效液相色谱（HPLC） 方法对尿液排泄物进行定量显示，与正常值相比，尿液排泄物增加了 1000 倍。血清和脑脊液中2种嘧啶碱基的水平比正常高出约一百倍。患者成纤维细胞显示二氢胸腺嘧啶脱氢酶活性完全缺乏。巴克伦等人（1984）指出，这是第一个被证实的酶缺乏症的病例。
弗雷肯等人（1997） 指出，大约 50% 几乎完全酶缺陷的患者表现出惊厥性疾病，而那些经历急性 5-氟尿嘧啶毒性的患者通常表现出杂合范围内的 DPD 酶活性。
范·奎伦伯格等人（1999） 认为尿嘧啶、胸腺嘧啶和β-丙氨酸的稳态改变可能是 DPD 缺乏症各种临床异常的基础。β-丙氨酸是 γ-氨基丁酸（GABA） 和甘氨酸的结构类似物，它们是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。
▼ 遗传
Diasio 等人（1988） 通过描述纯合子父母的近亲关系以及她的两个孩子的 DPD 部分缺陷，建立了常染色体隐性遗传。先证者是一位之前完全健康的 40 岁女性，由于治疗乳腺癌使用 5-氟尿嘧啶而遭受严重的神经毒性。
苏米等人（1998） 得出结论，二氢嘧啶尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，并表明纯合子可能具有较高的 5FU 毒性风险，而杂合子的风险可能较低。
▼ 分子遗传学
Van Gennip 等人报道了一名患有二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的荷兰患者（1994），Meinsma 等人（1995） 鉴定了 DPYD 基因中的纯合截短突变（IVS14+1G-A；612779.0001）。未受影响的父母和 1 名未受影响的同胞均为突变杂合子。
弗雷肯等人（1997） 在患有 DPD 缺陷的荷兰近亲家庭的受影响成员中发现 DPYD 基因（612779.0003） 中存在 4 bp 缺失。
Van Kuilenburg 等人在来自 17 个完全 DPD 缺陷家庭的 22 名患者中进行了研究（1999） 鉴定了 DPYD 基因中的 7 种不同突变。迄今为止最常见的突变是剪接位点突变 IVS14+1G-A，占突变等位基因的 52%。不存在基因型/表型相关性。
范·奎伦伯格等人（2009） 在 4 名严重 DPD 缺陷患者中发现了 DPYD 基因的基因内缺失，但未发现点突变。3 名患者的 DPYD 基因的外显子 12 存在 13.8 kb 的纯合缺失，1 名患者的 DPYD 基因的 14 至 16 号外显子存在 122 kb 的纯合缺失。所有这些患者都是近亲父母所生。第五名患者是复合杂合子，其 DPYD 基因中存在 4 bp 缺失（612779.0003），并且染色体 1p21.3-p13.3 存在 14 Mb 从头缺失，包括 DPYD 和其他几个基因，这可能导致该患者出现严重精神运动迟缓和异常颅面特征。总体而言，该研究发现 7%（72 名中的 5 名）DPD 缺陷患者的 DPYD 基因发生基因组缺失。这些患者患有严重的疾病，包括精神运动迟缓、癫痫、
▼ 群体遗传学
Sumi 等人（1998） 在 21,200 个日本健康尿液样本中发现了 2 个无症状二氢嘧啶尿样，得出的患病率约为万分之一。
