硬化症1; SOST1

  • SOST
  • 皮质增生症

硬化性骨化症是一种严重的硬化性骨发育不良,其特征是进行性骨骼过度生长。并指畸形是一种可变的表现。这种疾病很罕见,据报道大多数受影响个体出现在南非的南非荷兰语人群中(Brunkow 等人总结,2001 年)。

硬化性骨化症的遗传异质性

Sclerosteosis-2(SOST2;614305)是由染色体 11p11 上的 LRP4 基因(604270) 突变引起的。

▼ 临床特征

硬化症是 Hansen(1967) 用于描述一种类似于 van Buchem 皮质骨质增生症(239100) 的疾病,但在骨骼变化的放射学外观上有所不同,并且在许多情况下存在食指和中指的不对称皮肤并指。在这种情况下,下巴具有异常的方形外观。

凯利和劳拉(Kelley and Lawlah,1946)以及威特科普(Witkop,1965)的案例来自马里兰州南部一个被称为“We-Sorts”的近交三种族群体。斯坦等人(1983)提供了关于马里兰州三种族血统的完整报告。他们得出的结论是,硬化症主要是一种成骨细胞过度活跃的疾病。4 个系列的 54 名患者中有 43 名存在并指;在斯坦等人的系列中(1983),记录了相关观察结果的 5 名患者中有 4 名出现并指。

爱泼斯坦等人(1979) 可以证明垂体功能或钙稳态没有异常。

贝顿等人(1984) 对南非 Afrikaner 社区的 50 名硬化症患者和荷兰的 15 名 Van Buchem 病患者进行了检查。临床和影像学表现非常相似;唯一显着的差异是大多数硬化症患者的严重程度和并指症状更严重。贝顿等人(1984) 认为,由于南非荷兰语有荷兰人的祖先,这两种疾病实际上可能是相同的;他们认为,改变南非荷兰语人群中的基因可能是导致硬化症这一特殊特征的原因。Beighton(1988) 根据在南非南非荷兰语人群中观察到的常见病例对硬化症进行了回顾。

纳格等人(1983) 详细回顾了临床和放射学方面,并提供了影响听力的颞骨变化的有用信息。在这种情况下,身高和体重过高很常见。末端指骨呈放射状偏离,指甲往往营养不良。面神经麻痹可能在出生时就出现,也可能在出生后不久出现。可能多年来都是单方面的。在某些情况下,会出现嗅觉丧失、面部感觉缺失、视神经萎缩、会聚性斜视和眼球突出。颅内压升高可能是多种情况造成的,并且在一些情况下可能会因枕骨大孔脑干受压而导致猝死。Nager 等人研究的患者(1983) 与 Witkop(1965) 研究的马里兰州案例相关。

塔科尼等人(1998) 描述了一名出生于塞内加尔的黑人的硬化症。他呈现出该疾病的全部特征:身材高大、并指、指甲发育不良、长管状骨、肋骨、骨盆和颅骨的大规模硬化,以及多处颅神经受累,导致视神经萎缩、面瘫和三叉神经痛。

哈默斯玛等人(2003) 分析了南非 63 名硬化症患者 38 年来的病程和并发症。其中,34 人在调查过程中死亡,其中 24 人死于与颅骨过度生长导致颅内压升高相关的并发症。平均死亡年龄为33,性别分布均匀。52 名(82%)受影响个体在儿童时期因颅神经卡压而出现面瘫和耳聋。46 名成人(73%) 存在下颌过度生长,48 名成人(76%) 存在并指。2002 年,南非有 29 名受影响者还活着,其中 10 人年龄在 20 岁以下。

斯蒂芬等人(2001) 在 8 名患者的基础上回顾了硬化症的牙齿和口腔表现。

▼ 遗传

Sclerosteosis-1 是一种常染色体隐性遗传疾病(Brunkow 等,2001)。Hirsch(1929)、Falconer 和 Ryrie(1937)、Higinbotham 和 Alexander(1941)、Kelley 和 Lawlah(1946)、Truswell(1958) 和 Klintworth(1963) 观察了受影响的同胞。Falconer 和 Ryrie(1937) 以及 Truswell(1958) 观察到了父母的血亲关系。

▼ 群体遗传学

硬化症在南非南非荷兰语群体中异常常见,Beighton 等人(1976) 估计每 140 人中就有 1 人是杂合子携带者。Truswell(1958) 报道的患者就是这种起源,Beighton 等人(1976) 研究了 25 名这样的患者。

在一个高度血缘关系的家庭中,Freire de Paes Alves 等人(1982)观察到受影响的阿姨和侄女。作者指出,这种疾病在除荷兰裔南非荷兰人以外的人群中很少见,他们的患者来自巴西巴伊亚州的一个小城市,而巴伊亚州和毗邻的伯南布哥州在 17 世纪与南非定居的同时被荷兰人入侵和占领。

▼ 测绘

通过使用高度多态性微卫星标记进行全基因组搜索,Van Hul 等人(1998) 将导致 van Buchem 病的基因对应到 17q12-q21。

巴勒曼斯等人(1999) 检验了 Beighton 等人的假设(1984) 硬化症和 van Buchem 病可能是由同一基因突变引起的。通过对 2 个患有硬化症的近亲家族进行 2 点连锁分析,Balemans 等人(1999) 将这种疾病的基因座分配给 17q12-q21,与 van Buchem 病基因座定位的区域相同,为等位性假说提供了遗传支持。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图,然后在南非荷兰语家族中进行位置克隆,Brunkow 等人(2001) 在一个新基因中发现了 2 个孤立的突变,称为 SOST(605740)。受影响的南非荷兰语人被发现在编码蛋白(605740.0001) 的 N 末端携带无义突变,而 Tacconi 等人描述的塞内加尔血统的无关受影响人(1998)在该基因的单个内含子内携带剪接突变(605740.0002)。布伦科等人(2001)分析了 7 名荷兰 van Buchem 病患者的 SOST 基因,发现编码区没有突变。