KELCH-LIKE 15; KLHL15

HGNC 批准的基因符号：KLHL15

细胞遗传学位置：Xp22.11 基因组坐标（GRCh38）：X:23,983,719-24,027,185（来自 NCBI）

KLHL15属于Kelch样蛋白大家族，包含Kelch和BTB蛋白-蛋白相互作用模块。二聚 KLHL15 充当包含 CUL3（603136）的 E3 泛素连接酶的底物接头（Oberg et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）获得了部分 KLHL15 克隆，他们将其命名为 KIAA1677。 RT-PCR ELISA 检测到除成人肺外的所有人类和胎儿组织中都有 KIAA1677 表达。在成人大脑、肾脏、睾丸和卵巢中检测到最高表达。在特定的成人大脑区域内，KIAA1677 表达在杏仁核、小脑、胼胝体和丘脑中最高。

通过生物信息学分析，Yoshida（2005）鉴定了全长人类 KLHL15。推导的 604 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 BTB 结构域和 C 端 Kelch β-螺旋桨结构域，由 3 个大约 50 个残基的 Kelch 重复组成。 KLHL15 与其鸡和斑马鱼直向同源物分别具有 93% 和 85% 的氨基酸同一性。计算机分析表明 KLHL15 在人体组织中普遍表达。

▼ 基因功能

蛋白磷酸酶-2A（PP2A）由催化 A 亚基（参见 605983）的核心二聚体和与可变调节 B 亚基结合的结构 C 亚基（参见 176915）组成。 Oberg 等人通过免疫沉淀和质谱分析与 HEK293 细胞中 PP2A 的 B-prime-β 亚基（PPP2R5B；601644）相互作用的蛋白质（2012）除了 PP2A 的 A 和 C 亚基之外，还鉴定了 KLHL15 和 CUL3。 KLHL15 不与其他 B 素亚基相互作用。 KLHL15 招募了 CUL3-ROC1（RBX1; 603814） E3 连接酶来促进 PP2A 复合物中分离的 B-prime-β 和 B-prime-β 的多泛素化和蛋白酶体降解。突变分析显示，KLHL15 BTB 结构域内的 asp32 对于 KLHL15 同二聚化是必需的，并且 KLHL15 的 N 端 ILK 基序招募了 CUL3。 asp32 和 ILK 基序都是 KLHL15 依赖性 B-prime-β 降解所必需的。 KLHL15 β 螺旋桨顶部的残基形成底物结合袋并介导 KLHL15 与 B-prime-β 的结合。 B-prime-β 的 N 末端包含泛素化位点并介导与 KLHL15 和 E3 连接酶的相互作用。 B-prime-β 在 tyr52 处的磷酸化对于与 KLHL15 的相互作用至关重要。除了增加蛋白酶体介导的 B-prime-β 降解之外，KLHL15 的过表达还增加了其他 B-prime 亚基向 PP2A 全酶的掺入。奥伯格等人（2012）得出结论，KLHL15 通过指导 B-prime-β 的降解并促进其与其他调节 B 亚基的交换来控制 PP2A 全酶组成和下游磷酸化事件。

▼ 基因结构

Yoshida（2005）确定KLHL15基因含有4个外显子。

▼ 测绘

Nagase 等人通过对人类-啮齿动物杂交组进行 PCR 检测（2000）将 KLHL15 基因对应到 X 染色体。 Yoshida（2005）通过基因组序列分析将 KLHL15 基因对应到染色体 Xp22.1。

▼ 分子遗传学

Mignon-Ravix 等人在一名患有 X 连锁智力发育障碍 103（XLID103; 300982）的男孩中（2014）在 KLHL15 基因（300980.0001）中发现了半合子基因内缺失。他的轻度受影响的母亲被发现携带该缺失，并且淋巴细胞 DNA 中的 XCI 存在偏差（90:10）。该患者是从 54 名患有 X 连锁智力障碍的男性队列中确定的，这些男性通过阵列 CGH 进行了分析。对 16 名不同形式的多小脑回患者的 KLHL15 基因编码外显子进行桑格测序，没有发现任何其他突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Hu 等人在来自具有 XLID103 的大型多代家庭（D60）的 8 名受影响男性中（2016）在 KLHL15 基因（300980.0002）中发现了一个半合子截短突变。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的，并与该家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，X 连锁 103
KLHL15，22.5 KB DEL
Mignon-Ravix 等人在一名患有 X 连锁智力发育障碍 103（XLID103; 300982）的男孩中（2014）鉴定了涉及 KLHL15 基因前 3 个外显子的半合子 22.5 kb 缺失（chrX.24,020,361_24,042,839,GRCh37）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 智力发育障碍，X 连锁 103
KLHL15，1-BP DEL
Hu 等人在来自患有 X 连锁智力发育障碍 103（XLID103; 300982）的大型多代家庭（D60）的 8 名受影响男性中。