小头畸形和发育迟缓的根状茎矮小

ARCN1编码外壳蛋白I复合物的δ亚基，这是细胞内转移所必需的（Xu等，2010）。

细胞遗传学的位置：11q23.3
基因组坐标（GRCh38）：11：118,572,395-118,603,032

▼ 克隆和表达
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Radice等（1995）在染色体11上鉴定了一个与MLL（159555）端粒约50kb的基因，该基因座在某些与白血病相关的易位染色体中被破坏。使用来自YAC的200 kb基因组片段（包括MLL）来筛选R54; 11细胞系的cDNA文库，该文库带有易位染色体t（4; 11）（q21; q23）。cDNA序列可预测一个511氨基酸的蛋白质，该蛋白质与水稻（Oryza sativa）和果蝇的预测蛋白质具有相似性。由于这项古老的保护措施，作者提出了archain（ARCN1）这个名字。Radice等（1995）通过Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到4-kb ARCN1转录物。

由ARCN1基因编码的蛋白质，被膜蛋白δ-COP，可能在真核细胞生物学中起着基本作用。Tunnacliffe等（1996）证明了它在各种真核生物中都是保守的。在大鼠和牛中观察到非常接近或完全相同的匹配；观察到与2种植物（拟南芥（水芹）和马铃薯（马铃薯））高度匹配。具有特殊生物学意义的是与酵母VI染色体上的序列匹配，Tunnacliffe等人从中获得了这一序列（1996）能够确定酵母archain基因和蛋白质序列。未公开的数据表明，在小鼠胚胎切片上的原位杂交显示整个动物的archain转录本。

通过荧光免疫组织化学分析，徐等（2010）将Arcn1定位于小鼠黑素细胞的高尔基体，内质网（ER）和细胞质囊泡。在小鼠黑素细胞和Neuro2a细胞中，Arcn1与β-COP（COPB1; 600959）部分共定位。

▼ 测绘
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Radice等（1995）将ARCN1基因定位到11q23.3染色体上，这是MLL端粒的大约50 kb。

徐等（2010）指出老鼠Arcn1基因对应到9号染色体。

▼ 基因功能
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Izumi等（2016）研究了一种皮肤成纤维细胞细胞系，其中ARCN1被siRNA击倒，与对照成纤维细胞相比，观察到内质网（ER）应激标志物的上调。通过添加毒胡萝卜素和衣霉素人工诱导内质网应激会触发ARCN1过表达，尽管ARCN1的数量保持不变，这表明内质网应激反应期间ARCN1的转运增加。Izumi等（2016年）提示ARCN1在缓解应激反应中起主要作用。此外，作者观察到ARCN1敲低的细胞裂解液中I型胶原蛋白的积累，免疫印迹法证明培养基中分泌的I型胶原蛋白的减少，这表明ARCN1的减少是由于细胞内蛋白转移缺陷导致细胞内I型胶原蛋白的积累。 。ER-高尔基体转运抑制剂的添加导致细胞内I型胶原蛋白的积累类似，而thapsigargin和衣霉素的添加则没有。Izumi等（2016年）得出结论，ARCN1直接负责I型胶原的细胞内转移，并且胶原转移缺陷并非内质网应激反应的继发性。

▼ 分子遗传学
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通过全外显子测序，对4名具有小头畸形，小头畸形和发育迟缓的根状茎矮小患者（SRMMD；617164），Izumi等（2016）确定了ARCN1基因（杂合的截断突变600820.0001 - 600820.0003）。一个先证者（参见600820.0003）对于SYT1基因的错义突变（D233N；参见185605）也是杂合的，Izumi等人（2016年）建议可能导致该患者癫痫发作的其他特征；然而，鉴于所有4名具有ARCN1突变的患者均表现出相当程度的发育迟缓和智力障碍，因此作者得出结论，ARCN1突变可能在该综合征所观察到的神经系统特征中起主要作用，并且ARCN1可能是正常大脑所必需的成长和认知发展。

▼ 动物模型
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通过在N-乙基-N-亚硝基脲诱导的小鼠突变体中筛选稀薄的毛色和共济失调，Xu等人（2010年）确定了常染色体隐性遗传突变Neurologic-17（nur17）。Nur17小鼠比对照组小，在2个月大时表现出轻度但渐进的皮毛颜色稀释和共济失调运动。Nur17小脑在1个月大时显示正常形态，但在2个月时，在小叶VI的部分和小叶VII至X中表现出Purkinje细胞（PC）变性。位置克隆和测序揭示了Arcn1基因第10外显子的TC转变。在nur17小鼠中，在货物结合位点附近导致ile422-thr（I422T）取代，该位点识别基于arg的ER定位信号。nur17突变不会在nur17黑色素细胞中引起RNA不稳定，处理不当或Arcn1的错误定位，但是野生型Arcn1的转基因表达挽救了nur17小鼠的表型。PC身体中的126337）和PC身体和树突中的神经原纤维缠结似乎不包含过度磷酸化的tau（MAPT; 157140）。Nur17黑色素细胞显示Tyrp1的成熟和糖基化受损（115501），这与黑素体的生物发生有关，表明ER-高尔基体和/或高尔基体内的转移发生了改变。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001矮身形，根状，具微头孢菌，微痛症和发育迟缓
ARCN1，2-BP DEL，NT157
Izumi等在父亲和女儿（3号和4号患者）的根状茎矮小，小头畸形，小念头畸形和发育延迟的情况下（SRMMD；617164）（2016）确定了ARCN1基因中2 bp缺失的杂合性（c.157_158del，NM_001655），导致移码预计导致提前终止密码子（Ser53CysfsTer39）。突变发生在父亲的头上，他最初是由Verloes等人描述的（1997）。与对照相比，两名患者的皮肤成纤维细胞样品均显示出ARCN1的表达显着降低，而父亲的成纤维细胞的蛋白质印迹分析表明，ARCN1蛋白也略有降低。此外，ER应激标志物BiP（HSPA5; 138120与对照组相比，父亲的成纤维细胞样本中的）升高。

.0002短形，根状，具微头孢菌病，微痛症和发育迟缓
ARCN1，SER87TER
在一个3.3岁的日本女孩（患者1）中，她的根状茎矮小，伴有小头畸形，小棘皮症和发育迟缓（SRMMD；617164），Izumi等（2016）确定了ARCN1基因外显子2中从头c.260C-A转化（c.260C-A，NM_001655）的杂合性，导致ser87-to-ter（S87X）取代。

.0003短形，根状，具微头孢菌病，微痛症和发育迟缓
ARCN1，1-BP DEL，NT633
Izumi等在新加坡的一个7岁男孩（患者2）中，其身材矮小，具小头畸形，小棘皮症和发育迟缓（SRMMD；617164）（2016）确定了ARCN1基因第4外显子从头1 bp缺失的杂合性（c.633del，NM_001655），导致移码预计导致过早终止密码子（Val212TrpfsTer15）。该先证者对于SYT1基因的从头错义突变也是杂合的（D233N；参见185605），Izumi等人（2016）建议可能导致该患者癫痫发作的其他特征。