肠假性梗阻、神经性、慢性特发性、X 连锁

该疾病可能是由编码细丝蛋白 A（FLNA; 300017 ）的基因中的突变或重复引起的。

▼ 说明

慢性特发性肠假性梗阻（CIIP）是由胃肠动力严重异常引起的。患者有反复出现的肠梗阻症状和体征，没有任何机械损伤（Auricchio 等，1996）。

CIIP 的一些主要形式是由肠神经元细胞缺陷引起的：参见先天性巨结肠（参见，例如，HSCR1；142623）和常染色体隐性内脏神经病（243180）（Tanner 等人，1976）。

▼ 临床特征

菲茨帕特里克等人（1997）报告 2 个兄弟和一个叔叔患有 CIIP。所有 3 人都有动脉导管未闭（见607411），这是FitzPatrick 等人的关联（1997）指出已由Harris 等人报道（1976 年）。两兄弟患有慢性血小板减少症和大血小板，FitzPatrick 等人再次证实了这一点（1997）报道由Pollock 等人描述（1991 年）与 CIIP 合作。两兄弟有轻度面部畸形。其中一个兄弟和舅舅有肠道旋转不良，FitzPatrick 等人（1997）注意到在哈里斯等人描述的案例中存在（1976），波洛克等人（1991），并且在Auricchio 等人描述的意大利家庭的一些成员中（1996 年）。菲茨帕特里克等人（1997）建议肠道旋转不良可能是 X 连锁形式的 CIIP 的有用表型标记。菲茨帕特里克等人（1997）得出结论，该家族的其他临床特征可能是 Xq28 微缺失的结果，或者 CIIPX 基因可能在多个系统的发育调节中起作用，不同的突变导致不同的异常谱。

Gargiulo 等人（2007 年）描述了Auricchio 等人报道的意大利家庭中患有 X 连锁慢性特发性肠假性梗阻的受影响男性（1996）. 患者在生后 3 天出现胆汁性呕吐，剖腹手术显示小肠短、肠旋转不良、幽门肥大和回肠扭转。十五天后，他需要额外的肠梗阻手术，并进行了回肠造口术。需要其他外科手术，包括回直肠吻合术以在 3 岁时恢复肠道连续性。除了严重的 CIIP 外，到 7 岁时，不对称的痉挛性瘫痪伴精细手指运动受损变得明显。脑部 MRI 显示三角区白质中有异常的中间信号。患者需要对两个跟腱进行延长手术。他也有癫痫发作，第一次是在他生命的第一个月手术后，然后在 8 岁和 18 岁时再次发作。他需要补充肠外营养以保持身体健康。在这个家庭的 4 代中的 10 名受影响的男性中，除了这名患者之外，所有男性都在出生后的头几个月死亡。

先天性短肠综合征

克恩等人（1990）报道了一个非近亲的意大利家庭，其中 3 名男性同胞出生时患有小肠短、旋转不良和功能性肠梗阻。一个孩子是长期幸存者。两个同胞分别在 1 个月大和 6 天大时出现胆汁性呕吐；后一个同胞通过直肠通过坦率的血液。两人都有中肠扭转。第一个同胞的小肠长度为 112 厘米，从 Trietz 韧带到回盲瓣。第二个同胞需要切除 15 厘米的空肠坏死段，之后剩余的小肠从 Trietz 韧带到回盲瓣仅 55 厘米。这两个同胞在婴儿期就去世了。第三个同胞是这对夫妇的第二个男孩。他在 3 个月大时出现发育迟缓，但改变了配方并表现良好。在他的弟弟出生后，他被重新检查并发现有旋转不良，为此他的父母拒绝接受手术治疗。14 岁时，他患上了部分十二指肠和空肠梗阻。在剖腹探查中，发现小肠短（从 Trietz 韧带到回盲瓣 235 cm）、扩张且壁厚。在 Ladd 的手术和第二次剖腹手术后，患者在接下来的 3 年中情况良好。

西瓦等人（2002）报道了一名患有滑膜脂肪瘤和先天性短肠综合征的 35 岁男性。在 15 岁时，他的小肠长度被发现为 90 英寸，约为正常的三分之一。40 多岁时，患者身体状况良好，关节病自发消退（van der Werf 等人，2013 年）。

▼ 细胞遗传学

克莱顿-史密斯等人（2009）报道了来自 10 个家庭的 20 名男性患有肠道假性梗阻，这些假性梗阻与包括 FLNA 基因在内的染色体 Xq28 重复有关。重复仅限于 2 个家族中的 FLNA 基因，包括FitzPatrick 等人报道的家族（1997 年）。这些患者的表型仅限于假性肠梗阻、动脉导管未闭和伴有巨大血小板的血小板减少症。这些患者都没有智力低下、痉挛或胸部感染，尽管有些患者有轻微的面部畸形。Clayton-Smith 等人报道的其余 8 个家族中 Xq28 重复更大（2009），并且可能包括 MECP2（ 300005 ）、SLC6A8（ 300036）、L1CAM（ 308840 ）基因以及 FLNA 基因，尽管没有报告详细的映射。所有具有较大 Xq28 重复的患者的表型包括假性梗阻伴婴儿期严重便秘和明显的畸形面容。其他常见但可变的特征包括复发性胸部感染、智力低下、脑室周围结节性异位或胼胝体异常的一些证据、肌张力减退和痉挛。其中许多特征与 MECP2 重复综合征（ 300260 ）的特征重叠。克莱顿-史密斯等人（2009）还评论了与 Xq28 重复相关的面部表型：鼻子狭窄、眼睛深陷、下巴突出、小外翻下唇和扁平鼻梁。作者得出结论，FLNA 基因的参与是这些患者肠道假性梗阻的原因。

▼ 测绘

奥里奇奥等人（1996）描述了一个家族，其中该疾病似乎被隔离为 X 连锁隐性性状，并且他们能够将疾病位点（他们象征的 CIIPX）对应到 Xq28。位于 Xq28 远端的微卫星标记 DXYS154 未显示重组，最大 lod 得分为 2.32。多点分析排除了与跨越 X 染色体其他区域的标记的联系。在重组体分析的基础上，Auricchio 等人（1996）得出结论，疾病基因的关键区域受到 DXS15 朝向着丝粒和假常染色体边界朝向端粒的限制。奥里奇奥等人（1996）提出了一个有趣的假设，即 CIIPX 可能代表先天性巨结肠的另一个易感位点（ 142623 ）（先天性巨结肠是最常见的神经元肠道假性梗阻形式。）在 RET（ 164761 ）和 EDNRB（ 131244 ）突变的情况下，男性与女性相比，先天性巨结肠的外显率更高（ Badner 等人，1990）。

在他们与 CIIP 报告的家庭中，FitzPatrick 等人（1997）通过使用标记 DXS1108、DXS15、F8C 和 DXYS154 对兄弟、未受影响的母亲和外祖母进行 DNA 分析，证明了外祖母 Xq28 单倍型与疾病的共分离。

▼ 分子遗传学

在Auricchio 等人的意大利家族中选择 CIIP 的候选基因（1996），Gargiulo 等人（2007）分析了来自关键区域的 56 个基因在小鼠胎儿大脑和肠道中的表达。他们选择并测序了 7 个基因，发现 1 个来自意大利血缘的受影响男性在 FLNA 基因的外显子 2 中存在 2-bp 缺失，该基因在该家族的携带女性（ 300017.0025 ）中以杂合状态存在。

由于 X 连锁显性结节性心室异位（PVNH；300049）是一种中枢神经系统迁移缺陷，表现为女性癫痫发作和男性致死性，与功能丧失性 FLNA 突变有关，Gargiulo 等人（2007）认为值得注意的是，携带 FLNA 突变的男性有中枢神经系统（CNS）受累的迹象，可能还有 PVNH。他们指出，与Hehr 等人描述的患有 PVNH 和便秘的男性不同（2006）（见300017.0024），最初由Auricchio 等人描述的家族表型（1996）最显着的是严重的 CIIP，在出生时就存在，除非通过手术及时纠正，否则是致命的。

先天性短肠综合征

范德沃夫等人（2013）报道了Kern 等人报道的同胞（1990）和Siva 等人报道的不相关的单例（2002） X 连锁先天性短肠综合征在 FLNA（ 300017.0035 ）中都有相同的 2 碱基对缺失。在该家族中，所有专性携带者都是该突变的杂合子；在孤立的雄性中，突变是从头发生的事件。范德沃夫等人（2013）表示，他们不能排除这些患者的中枢神经系统受累，因为没有可用的磁共振成像脑部扫描。