甲状腺激素生成、遗传缺陷、IIA

甲状腺激素异常发生-2A（TDH2A）是由染色体 2p25 上甲状腺过氧化物酶基因（TPO; 606765 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

有关甲状腺激素异常形成的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 TDH1（ 274400 ）。

▼ 说明

大约 10% 的先天性甲状腺功能减退症患者在甲状腺细胞合成甲状腺激素的步骤之一中存在先天性代谢错误（Vono-Toniolo 等人，2005 年）。甲状腺激素异常生成最普遍的原因是 TPO 缺乏（Park 和 Chatterjee，2005 年）。TPO 缺陷会导致一种严重的先天性甲状腺功能减退症，其特征是在高氯酸钠给药后，甲状腺会立即释放积聚的放射性碘（Bakker 等人，2000 年）。这种放射性碘化物的释放代表了总碘有机化缺陷（TIOD），即甲状腺中存在的碘化物被过氧化氢氧化并与甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基结合的过程中断（TG; 188450）形成碘酪氨酸。

▼ 临床特征

Haddad 和 Sidbury（1959）首次证明了甲状腺激素组织缺陷患者的体外甲状腺过氧化物酶活性不足。过氧化物生成系统没有提高活性。

哈根等人（1971）描述了一个智力正常、甲状腺功能正常的儿童，患有复发性甲状腺肿。她和她同样受影响的姐姐听力正常。与 Pendred 综合征（ 274600 ）患者一样，她在使用高氯酸盐后排出了 50% 的甲状腺碘。她的甲状腺组织没有显示碘化物过氧化或酪氨酸碘化活性。添加过量的血红素，过氧化物酶的修复基团，恢复酪氨酸碘化。

Niepomniszcze 等人（1973）描述了一个患有甲状腺肿的白癜风儿童，他在服用高氯酸盐后完全释放了放射性碘。过氧化物、血红素或酶溶解没有改善总的体外过氧化物酶缺乏。

波米耶等人（1974 年）发现一名甲状腺功能正常的女性患有复发性甲状腺肿和部分碘化物排出，其碘化物过氧化正常，但甲状腺球蛋白碘化不足。酶的部分溶解导致甲状腺球蛋白碘化活性增加 3 倍。Wolff（1983）指出只有 22 人报告了这种异常。

▼ 遗传

佩雷斯-库维特等人（1977）描述了甲状腺功能正常的部分碘化物排放，这是一个正常兄弟姐妹的同卵双胞胎外甥，其中包括 4 名患有严重发育迟缓和完全甲状腺碘化组织缺陷的儿童。这对双胞胎的听力正常，他们的父母没有血缘关系。研究结果被解释为表明由 2 个不同异常等位基因的复合异质性导致的部分过氧化物酶缺陷。Medeiros-Neto 等人（1982）描述了一个先天性甲状腺肿、智障、甲状腺功能减退儿童的甲状腺过氧化物酶缺乏症，其父母是表亲。父母双方都表现出甲状腺异常。沙发等人（1985）报道了一个有 9 名受影响的人的 Hutterite 亲属，其中包括同卵双胞胎。

▼ 种群遗传学

Bikker 等人发现了总碘化物组织缺陷，即甲状腺吸收的碘化物不能被氧化并与蛋白质结合（1995）是荷兰最常见的导致先天性甲状腺功能减退症的遗传性先天性错误。巴克等人（2000）确定荷兰的 TIOD 发病率为 66,000 分之一。

▼ 测绘

Mangklabruks 等人在 5 个家庭中，其中包括 9 名患有完全或部分 TPO 缺乏的甲状腺肿受试者（1991）发现 lod 评分（2.08）与近交家族中的 TPO 基因中的 RFLP 相关的疾病相关。在另外 2 个家系中，lod 评分与疾病与 TPO 基因之间的联系不一致。在第四个家族中，Southern 印迹提示 TPO 基因的部分缺失。安克等人（1992）在 TPO 基因的内含子 10 中鉴定了一个四核苷酸重复（AATG）。通过对 CEPH 家系的研究，他们发现杂合度为 67%，PIC 值为 0.61。通过连锁研究，他们将 TPO 细分为 2pter-p23。

▼ 分子遗传学

Abramowicz 等人在患有部分碘化物组织缺陷的患者中（1992）确定了 TPO 基因的突变（ 606765.0001 ）。

在患有先天性甲状腺功能减退症、大结节性甲状腺肿和总碘化物组织缺陷的患者中，Bikker 等人（1994）发现 TPO 基因（ 606765.0002 ）中 20 bp 重复的纯合子是该突变的杂合子。甲状腺功能减退症在 4 个月大时被发现，新生儿期因长期黄疸而复杂化。

Bikker 等人在一个有 5 个同胞中的 2 个患有严重先天性甲状腺功能减退症的家庭中（1996）确定了 TPO 基因中无义突变的纯合性（ 606765.0003 ）。1 名患者的甲状腺组织可供研究；TPO 活性不存在，甲状腺球蛋白（ 188450 ）未碘化，表明体内未发生碘化。

潘南等人（1999）对最年轻的 5 个核心家族进行了全基因组纯合性分析，这些家族属于近交阿米什家族，孤立出一个完整的碘化物组织缺陷，将缺陷定位在 TPO 基因附近。TPO 基因测序揭示了 2 个错义突变，E799K（ 606765.0007 ）和 R648Q（ 606765.0009 ）；前者在 11 个受影响的个体中发现为纯合子，两种突变都存在于 3 个受影响的复合杂合子中。一名 TPO 基因没有突变的甲状腺功能减退症家庭成员在使用高氯酸钠后也有微量的放射性碘排放，这表明他的甲状腺激素缺乏症的病因不同。

Medeiros-Neto 等人（1998）报道了一名女婴出生时有一个延伸到上纵隔的大宫颈肿瘤。甲状腺切除术后的病理检查显示甲状腺滤泡状癌（见188470）和可能的异常激素增生性甲状腺肿；随后发现她有肺和骨转移。对应于 TPO 基因的外显子 14 的 PCR 片段的 DGGE 分析表明，在代位体、她的父亲和她的祖母中存在突变的 TPO 等位基因（ 606765.0008 ）。作者得出的结论是，侵袭性甲状腺转移癌是由有缺陷的 TPO 蛋白引起的异常激素甲状腺肿引起的。

▼ 历史

努涅斯等人（1976）表明甲状腺过氧化物酶催化 3 种不同的反应，并以 2 种可互换的形式存在，A 和 B。A 型催化碘化物氧化和高速率甲状腺球蛋白碘化，而 B 型催化低速率甲状腺球蛋白碘化和碘酪氨酰偶联。波米耶等人（1974）研究了一名患有儿童甲状腺肿的甲状腺功能正常的患者的甲状腺组织，该患者的碘氧化正常，甲状腺球蛋白的碘化仅略微降低，但碘酪氨酸的偶联显着降低。作者提出，该患者的缺陷继发于缺乏从 A 型到 B 型的构象变化。第三次过氧化物酶反应的缺陷（初级偶联缺陷）和甲状腺球蛋白内氨基酸序列的改变，改变了总数或碘酪氨酸的分子内位置（二次偶联缺陷）可能导致相同的表型。一些患者有白痴，而另一些则只有甲状腺肿；因此，这组患者可能存在异质性。斯坦伯里和杜蒙（1983）表明耦合缺陷代表了一个“定义不明确的组，几乎可以肯定是异质的”。

波米耶等人（1976）总结了 3 种过氧化物酶反应的体外动力学和提出的机制：（1）碘化物氧化，（2）甲状腺球蛋白（TG; 188450 ）碘化，和（3）碘甲状腺原氨酸偶联。Niepomniszcze 等人（1975）将此称为“apo-酶-prothetic group 缺陷”，并指出组织缺陷可能是由有缺陷的或缺乏的碘化物受体（即甲状腺球蛋白）引起的。

▼ 命名法

在甲状腺功能测试中使用硫氰酸盐或高氯酸盐后，甲状腺中大量标记的碘化物排出表明在将累积的碘化物转化为有机结合的碘方面存在缺陷（碘化物有机化缺陷，或 IOD）。放电可能是部分或完全的，表明部分（PIOD）或全部（TIOD）碘化物组织缺陷。以这种分泌物为特征的甲状腺激素异常发生在这里最初归类为 2 型，2A 型代表甲状腺过氧化物酶（TPO）缺乏症，2B 型代表 Pendred 综合征（ 274600 ）。后来的分子研究表明，IOD 与多种分子机制有关，包括 DUOX2（ 606759 ）和 DUOXA2（ 612772 ）的突变（ Cavarzere et al., 2008）。