二氢蝶呤还原酶缺乏症

由于二氢蝶啶还原酶缺乏（HPABH4C） 导致的四氢生物蝶呤（BH4） 缺陷型高苯丙氨酸血症（HPA） 是由 QDPR 基因（ 612676 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码一种酶参与 BH4 的补救途径，位于染色体 4p15 上。

有关 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 HPABH4A（ 261640 ）。

▼ 临床特征

史密斯等人（1975）描述了 3 名儿童，其中 2 名是同胞，患有一种不寻常的苯丙酮尿​​症。与经典 PKU（ 261600 ）不同，所有 3 人（其中 2 人在新生儿期观察到）都患有进行性神经系统疾病，对低苯丙氨酸饮食没有反应。生化特征表明苯丙氨酸转化为酪氨酸的阻滞不如经典 PKU 严重。在 1 名患者中测量的苯丙氨酸羟化酶（PAH；612349 ） 正常。史密斯等人（1975）提出患者患有生物蝶呤代谢障碍可能是由于酶二氢蝶啶还原酶的缺陷。

巴特勒等人（1975）报道了一名对饮食治疗无反应的患者的二氢蝶啶还原酶缺乏症。生物蝶呤是苯丙氨酸羟化酶的天然辅助因子。在其活性四氢形式（BH4） 中，生物蝶呤在羟基化反应期间提供氢离子。在合成胺递质（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）和血清素的过程中，相同的辅因子系统在神经组织中具有活性，可将酪氨酸羟基化为二羟基苯丙氨酸（左旋多巴）。预计苯丙氨酸限制不会帮助解决神经问题。基底神经节症状可能与左旋多巴和多巴胺对大脑该部分的重要性有关。

考夫曼等人（1975 年）证明了在血液苯丙氨酸升高的患者的肝脏、大脑和培养的皮肤成纤维细胞中缺乏二氢蝶啶还原酶，尽管血液水平控制良好，但对饮食没有反应。

瓦茨等人（1979）报道了一名高苯丙氨酸血症患者，与经典 PKU 患者相比，该患者对苯丙氨酸的耐受性更好。然而，与经典 PKU 患者不同，甲氧苄啶治疗降低了该患者的苯丙氨酸耐受性。由于甲氧苄啶抑制 7,8-二氢生物蝶呤还原，Watts 等人（1979）推测，致病缺陷可能与二氢蝶啶还原酶基因有关，因此它对甲氧苄啶产生的四氢生物蝶呤的可用性降低敏感。

伍迪等人（1989）指出，如果没有亚叶酸治疗作为四氢叶酸的来源，DHPR 缺乏的患者会表现出进行性基底神经节和其他皮质下钙化。钙化模式与 CNS 叶酸缺乏症中的钙化模式相似，无论是先天性形式（ 229050 ） 还是甲氨蝶呤诱导形式。

拉纳奥特等人（1998 年）描述了 2 名青少年发病 DHPR 缺乏症的兄弟。直到 6 岁时，他们都被认为是正常的，当时他们出现了一种波动性和进行性脑病，合并了智力低下、癫痫以及锥体、小脑和锥体外系体征。

▼ 诊断

产前诊断

达尔等人（ 1987 , 1988 ） 表明 DHPR 基因座的 RFLP 可用于产前诊断。

▼ 临床管理

丹克斯等人（1975）发现静脉注射四氢生物蝶呤（BH4） 治疗是有效的，并导致血清苯丙氨酸下降。口服治疗没有效果。

▼ 分子遗传学

在一名患有二氢蝶啶还原酶缺乏症的患者中，Howells 等人是近亲的后代（1990）确定了 QDPR 基因突变的纯合性（ 612676.0001 ）。

Smooker 和 Cotton（1995）回顾了 DHPR cDNA 中描述的 12 个点突变，所有这些都导致二氢蝶啶还原酶缺乏。突变导致氨基酸取代、插入或提前终止。另外 2 个突变导致 QDPR 转录物的异常剪接。

罗姆斯塔德等人（2000）研究了属于 16 个土耳其家庭的 17 名 DHPR 缺乏症患者。这些患者在新生儿筛查高苯丙氨酸血症或出现神经系统症状时被发现。QDPR 基因的整个开放解读码组和所有剪接位点的突变筛选鉴定了10 个不同的突变，其中7 个是新的（例如，612676.0007）。其中 6 个是错义突变，2 个是无义突变，2 个是移码突变。所有患者都具有同型等位基因型，从而可以建立基因型-表型关联。