睫状体运动障碍，原发性，24

RSPH1 基因是衣藻径向辐条头 1 基因的同源物，该基因编码一种定位于纤毛和鞭毛的蛋白质（Kott 等人总结，2013 年）。

▼ 克隆与表达

土田等人（1998）从睾丸 cDNA 文库中克隆了小鼠 Tsa2 基因，他们称之为 meichroacidin。推导出的 284 个氨基酸的蛋白质具有一个酸性 N 末端，随后是 6 个重复序列、一个 7-谷氨酸序列、一个短疏水区和一个酸性 C 末端。它还包含几个潜在的磷酸化位点。几种小鼠组织的Northern印迹分析检测到睾丸中的表达最高，卵巢中的表达低得多，并且在任何其他检查的组织中没有表达。Tsa2 从第 12 天开始在新生小鼠睾丸中表达，从第 14 天到成年，在睾丸中检测到高表达。蛋白质印迹分析检测到表观分子量为 40 kD 的 Tsa2。免疫组织化学分析表明Tsa2在粗线期精母细胞的细胞质中一直表达到圆形精子细胞。然而，

通过定量 RT-PCR，Kott 等人（2013）发现人类 RSPH1 在具有活动纤毛或鞭毛的组织中表达，包括气管、肺、气道刷毛和睾丸。RSPH1 的表达与其他径向辐条头蛋白的表达相似，例如 RSPH4A（ 612647 ）。RSPH1 定位于鼻刷中的纤毛。

▼ 测绘

国际辐射混合绘图联盟将 TSGA2 基因对应到 21 号染色体（ SHGC-30133 ）。

通过种间回交分析，Taketo 等人（1997）将小鼠 Tsa2 基因定位到 17 号染色体的近端区域。

▼ 分子遗传学

在来自 10 个家庭的 12 名患有原发性纤毛运动障碍的患者中，24 没有部位反转（CILD24; 615481 ），Kott 等人（2013）鉴定了 RSPH1 基因中的 7 个双等位基因突变（参见，例如，609314.0001 - 609314.0005）。第一名患者的突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现的。随后的突变是在来自 36 个以睫状中央微管复合体和径向辐条缺陷为特征的 CILD 家族的更大队列的患者中发现的。1 名受影响个体的呼吸道纤毛显示无法检测到 RSPH1 蛋白，与功能丧失一致。总体而言，RSPH1 突变占使用这种特定表型研究的 48 个家族的 20.8%。科特等人（2013）指出，RSPH1 突变的患者没有部位反转，因为中央复合体缺陷不影响胚胎结纤毛的 9+0 结构。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位倒置
RSPH1, GLU29TER（ rs138320978 ）
在一个北非血统的女孩中，由近亲出生，患有原发性纤毛运动障碍 - 24 无部位反转（CILD24; 615481 ），Kott 等人（2013）在 RSPH1 基因的外显子 2 中发现了纯合 c.85G-T 颠换，导致 glu29-to-ter（E29X）取代。通过纯合子图谱结合全外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序确认；无法获得父母的 DNA。变体（rs138320978）在 Exome Variant Server 数据库中以低频率（0.00038）被发现，但在 2,276 个对照个体中未发现纯合状态。这种低频率与 CILD 等位基因的预期频率一致。在另外 36 个患有 CILD 和中枢复杂缺陷的家庭中筛查 RSPH1 突变，确定了另一名 E29X 突变纯合子的北非血统男性患者以及另外 3 名欧洲血统的 E29X 复合杂合子和另一个致病突变的欧洲血统患者。 RSPH1 基因（参见，例如，609314.0002和609324.0005）。所有患者均有早发性窦肺感染，部分患者有不孕症；没有人发生位置倒置。

.0002 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位倒置
RSPH1，IVS4AS，CA，-3
在 2 名不相关的欧洲血统男性患者中，患有原发性纤毛运动障碍而没有部位反转（CILD24; 615481 ），Kott 等人（2013 年）确定了 RSPH1 基因内含子 4 中 C 到 A 颠换的复合杂合性（c.366-3C-A）和另一个致病突变（分别为 E29X；609314.0001和 c.407_410delAGTA；609314.0003）。在 dbSNP、Ensembl 或 Exome Variant Server 数据库中未发现 c.366-3C-A 突变。它发生在一个高度保守的核苷酸上，预计会影响剪接。预计 4 bp 缺失（c.407delAGTA）会导致提前终止（Lys136MetfsTer6）。

.0003 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位反转
RSPH1、4-BP DEL、407AGTA
讨论了 Kott 等人在 2 名无原发性纤毛运动障碍（CILD24；615481）的无关患者中以复合杂合状态发现的 RSPH1 基因中的 4 bp 缺失（c.407_410del）（2013），见609314.0002。

.0004 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位倒置
RSPH1，IVS3AS，交流，-2（rs151107532）
在来自 3 个欧洲家庭的 5 名患有原发性纤毛运动障碍但无部位反转（CILD24; 615481 ）的患者中，Kott 等人（2013）鉴定了 RSPH1 基因（c.275-2A-C）的内含子 3 中的纯合 A 到 C 颠换。RT-PCR 显示该突变导致外显子 4 和 5 的跳跃并导致过早终止（Gly92AlafsTer10）。另一名患者是这种剪接位点突变和另一种致病突变的复合杂合子。c.275-2A-C 突变存在于 dbSNP（ rs151107532 ）中，并且在 Exome Variant Server 数据库中以低频率（0.001）存在，这与 CILD 等位基因的预期频率兼容。在 2,937 个人中未发现纯合基因型。

.0005 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位反转
RSPH1、GLY103ASP
在一名患有原发性纤毛运动障碍但无部位反转（CILD24; 615481 ）的患者中，Kott 等人（2013）确定了 RSPH1 基因外显子 4 中 c.308G-A 转换的复合杂合性，导致高度保守残基处的 gly103-to-asp（G103D）取代和 E29X（ 609314.0001 ）。在 Exome Variant Server、Ensembl 或 dbSNP 数据库中未发现 G103D 突变。

.0006 睫状体运动障碍，初级，24 ，无原位反转
RSPH1、TRP94TER
Onoufriadis 等人在一名患有原发性纤毛运动障碍但无部位反转（CILD24; 615481 ）的患者中（2014）鉴定了 RSPH1 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.281G-A 转换，导致 trp94 到 ter（W94X）取代和剪接位点突变（ 609314.0004）导致提前终止。通过下一代测序发现的突变与家族中的疾病分离。外显子组变体服务器数据库中不存在 W94X 突变。患者呼吸纤毛的透射电子显微镜显示，在 2 个单独的样本中，11% 和 22% 的纤毛出现 9+0 模式的中央对装置丢失。外周外微管偶尔也会向纤毛远端转移到空的 CP 空间（8+1）中。纤毛搏动频率正常，但有混合搏动波形，多为僵硬、不弯曲、不协调的纤毛，幅度减小。免疫荧光研究显示辐条头结构丢失，辐条杆结构完好无损。