膜型卷曲相关蛋白

通过以 FZD3（ 606143 ）的富含半胱氨酸结构域（CRD）作为探针搜索基因组序列数据库，Katoh（2001）确定了 MFRP。使用 PCR 分析，他们获得了一个 MFRP cDNA 序列，该序列预测编码一个 579 个氨基酸的 II 型跨膜蛋白，具有 2 个 MFRP 结构域、一个 CRD 和 2 个cubilin（CUB）结构域（见 CUBN；602997）。Northern 印迹分析在成人和胎儿脑中检测到 4.0-kb MFRP 转录物。海马和胼胝体表达弱，延髓表达强。Katoh（2001）假设 MFRP 作为 WNT 信号通路的调节剂可能在延髓中发挥关键作用。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Katoh（2001）确定 MFRP 基因包含至少 13 个外显子。

海沃德等人（2003）确定 CTRP5 基因（ 608752 ）包含在 MFRP 外显子 13 的 3 素非翻译区域内，该基因编码仅在视网膜中表达的短链胶原基因。CTRP5 以与 MFRP 相同的方向存在，并且两个基因都表达为双顺反子转录物。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Katoh（2001）将 MFRP 基因定位到染色体 11q23。

▼ 分子遗传学

纳米眼 2

在最初由Cross 和 Yoder（1976）报道的来自阿米什-门诺派家族的 4 名常染色体隐性纳米眼（NNO2; 609549 ）个体中，Sundin 等人（2005）确定了 MFRP 基因（1143insC; 606227.0001 ）中移码突变的纯合性。Sundin 等人对 26 个不相关的纳米眼科进行了筛选（2005）确定了另外 2 个具有 MFRP 突变的家庭：一个家庭中的一个 9 岁男孩是无义突变纯合子（Q175X; 606227.0002 ），另一个家庭中的 2 个姐妹是移码杂合子（492delC; 606227.0003 ）和一个错义（I182T；606227.0004）突变。

孤立性小眼症 5

Ayala-Ramirez 等人在患有后部小眼炎、色素性视网膜炎、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣（MCOP5; 611040 ）的近亲墨西哥家庭的受影响成员中（2006）确定了 MFRP 基因（499insC; 606227.0005 ）中 1-bp 插入的纯合性，预计会导致功能性蛋白质的完全丧失。

Crespi 等人在来自西班牙近亲家庭的 3 个兄弟患有后部小眼炎、色素性视网膜炎、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣（2008）分析了 MFRP 基因并确定了 1-bp 缺失的纯合性，他们将其命名为 498delC（ 606227.0003 ）。

Zenteno 等人在患有后部小眼症、视网膜色素变性、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣的墨西哥姐妹和兄弟中（2009）确定了 MFRP 基因中 498delC 缺失和无义突变的复合杂合性（Y317X; 606227.0006 ）。作者指出，在这些患者中观察到的全眼表型表明 MFRP 在眼睛发育中发挥着重要作用，既可以作为眼轴长度的调节剂，也可以作为感光器功能的关键分子。

在来自 4 个高度远视和视网膜营养不良家庭的 7 名患者中，Mukhopadhyay 等人（2010）确定了 MFRP 基因突变的纯合性或复合杂合性（ 606227.0001、606227.0003和606227.0007 - 606227.0009 ）。专性携带者的屈光分析显示，15 人中只有 1 人是远视的，这表明 MFRP 的单倍体不足在生理性远视中并不起重要作用。

Aldahmesh 等人的 2 个来自南非印度血统家庭的兄弟患有后部小眼症（2011）确定了 MFRP 基因中错义突变的纯合性（R518W; 606227.0010 ）。

Kannabiran 等人在来自印度南部近亲家庭的 3 名同胞中，患有极度远视和色素性视网膜炎，对应到 11 号染色体（2012）确定了 MFRP 基因中 498delC 突变的纯合性。

▼ 动物模型

常染色体隐性遗传小鼠突变视网膜变性 6（rd6）会导致小的白色视网膜斑点和进行性光感受器变性，类似于在人类斑点视网膜疾病中观察到的情况（参见白点眼底，136880；眼底黄色斑点症,STARGARDT病-1, 248200）。使用位置克隆方法，Kameya 等人（2002）确定 rd6 小鼠在 Mfrp 的小鼠同源物中携带剪接供体突变，导致外显子 4 的跳跃。Mfrp 主要在视网膜色素上皮（RPE）和眼睛的睫状上皮中表达，并且在较低的大脑中的水平。MFRP的推导氨基酸序列包含一个与frizzled（FZD1; 603408 ）的CRD相似的区域），一种最初在果蝇中发现的控制组织极性的基因。CRD 对于 Wnt（见164820）的结合和信号传导是必不可少的。还发现 Wnt 家族蛋白在 RPE 的顶膜中表达。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 萘酚 2
微眼症，隔离 5，包括
MFRP，1-BP INS，1143C
纳米眼 2

在最初由Cross 和 Yoder（1976）报道的 4 名患有 nanophthalmos-2（NNO2; 609549 ）的个体中，Sundin 等人（2005）确定了 MFRP 基因外显子 10 中 1-bp 插入（1143insC）的纯合性，预计会在其中一个 cubilin 结构域中截断 gly383 处的蛋白质并去除富含半胱氨酸的结构域。该家族的一名受影响成员是该突变的杂合子，并且在 MFRP 的外显子中没有其他突变。在 750 名正常对照中未发现 1143insC 突变。

孤立性小眼症 5

Mukhopadhyay 等人在 3 名患有高度远视和视网膜营养不良（MCOP5; 611040 ）的受累姐妹中未受累的第一代表亲父母所生（2010）确定了 MFRP 基因中 1143insC 突变的纯合性。患者从出生或儿童早期就有夜盲症，ERG 显示功能障碍的杆锥模式，严重的杆系统受累。58岁的大姐也做过双侧白内障手术。

.0002 萘酚 2
MFRP，GLN175TER
在一个患有 nanophthalmos-2（NNO2; 609549 ）的 9 岁男孩中， Sundin 等人（2005 年）确定了 MFRP 基因外显子 5 中 523C-T 转换的纯合性，导致 gln175-to-ter（Q175X）替代预测截断其中一个cubilin结构域中的蛋白质并去除富含半胱氨酸的结构域。

.0003 萘酚 2
微眼症，隔离 5，包括
MFRP，1-BP DEL，498C
由于这个 1-bp 的缺失发生在 7 个 C 核苷酸的序列中，因此最常见的 3 个素数位置被指定为突变位点；因此这种突变被称为 c.498delC 而不是Sundin 等人指出的 c.492delC（1-BP DEL, 492C）（2005 年）。

纳米眼 2

在 2 名患有 nanophthalmos-2（NNO2; 609549 ）的姐妹中，Sundin 等人（2005）确定了 MFRP 基因外显子 5 中的 2 个突变的复合杂合性：1 bp 缺失（492delC）和 ile182 到 thr（I182T）取代（ 606227.0004 ）。预计删除会截断cubilin 结构域之一中的蛋白质并去除富含半胱氨酸的结构域。

孤立性小眼症 5

Crespi 等人在来自西班牙近亲家庭的 3 名兄弟患有后部小眼炎、色素性视网膜炎（RP）、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣（MCOP5; 611040 ）（2008）鉴定了 MFRP 基因第 5 外显子中 1-bp 缺失的纯合性，他们将其命名为 498delC，导致移码预测会导致下游 25 个密码子（Pro166fsTer190）的过早终止密码子。作者指出，这种截短的蛋白质将缺乏几乎所有的功能结构域，包括 2 个与cubilin 相关的、2 个与低密度脂蛋白受体相关的和与 C 末端富含半胱氨酸的卷曲相关的结构域。未受影响的姐妹中存在杂合性缺失。

Zenteno 等人在患有后部小眼症、RP、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣的墨西哥姐妹和兄弟中（2009）确定了 MFRP 基因中 498delC 缺失和外显子 5 中 C 到 A 颠换的复合杂合性，导致 tyr317 到 ter（Y317X; 606227.0006 ）取代。

Mukhopadhyay 等人对一名患有高度远视、儿童早期夜盲症和视盘玻璃膜疣的视网膜功能障碍的 42 岁男性进行了研究（2010）确定了 MFRP 中 498delC 突变的纯合性。Mukhopadhyay 等人在一名患有高度远视和视网膜功能障碍的 34 岁女性中，ERG 显示了杆锥体功能障碍模式，并伴有严重的视杆系统受累（2010）确定了 MFRP 基因中 498delC 和 4-bp 缺失（c.1622_1625delTCTG; 606227.0007 ）的复合杂合性。两名患者都在光学相干断层扫描中观察到中央凹囊性空间。

Kannabiran 等人在来自印度南部近亲家庭的 3 个同胞中，患有极度远视和 RP 对应到 11 号染色体（2012）确定了 MFRP 基因中 498delC 突变的纯合性。他们未受影响的父母是杂合的突变，在 100 名对照中未发现。作者指出，受影响的个体表现出临床上不典型的 RP，其中 2 个年轻的同胞有 +11 和 +13 屈光度的高度远视，而年龄最大的同胞有稍微更多的色素和黄斑受累。坎纳比兰等人（2012）指出，498 位的 C 残基是 7 个 C 残基的一部分，从 c.492 开始，这似乎代表了 MFRP 基因的突变热点。

阿亚拉-拉米雷斯等人（2006）报道了在该位置的插入移码突变（ 606227.0005 ）。

.0004 萘酚 2
MFRP，ILE182THR
讨论Sundin 等人在 nanophthalmos-2（NNO2; 609549 ）患者中以复合杂合状态发现的 MFRP 基因中的 ile182-to-thr（I182T）突变（2005），见606227.0003。

.0005 微眼症，隔离 5
MFRP，1-BP INS，499C
Ayala-Ramirez 等人在患有孤立性小眼 5（MCOP5; 611040 ）的墨西哥近亲家庭的受影响成员中，表现为后部小眼、色素性视网膜炎、中央凹劈裂和视盘玻璃疣（2006）确定了 MFRP 基因外显子 5 中 1-bp 插入（499insC）的纯合性，预计会导致下游 33 个密码子过早终止并完全丧失蛋白质功能。父母双方都是该突变的杂合子。

.0006 微眼症，隔离 5
MFRP，TYR317TER
用于讨论 MFRP 基因中的 tyr317-to-ter（Y317X）突变，该突变在 2 名墨西哥同胞中以复合杂合状态发现，患有后部小眼炎、色素性视网膜炎、中央凹劈裂和视盘玻璃膜疣（MCOP5; 611040 ），Zenteno 等人.（2009），见606227.0003。

.0007 微眼症，隔离 5
MFRP，4-BP DEL，1622TCTG
Mukhopadhyay 等人讨论了 MFRP 基因（c.1622_1625delTCTG）中的 4 bp 缺失，该缺失在高度远视、视网膜功能障碍和中央凹囊性空间（MCOP5; 611040 ）的患者中以复合杂合状态发现（2010），见606227.0003。

.0008 微眼症，隔离 5
MFRP、TRP67TER
Mukhopadhyay 等人在 2 名姐妹中，年龄分别为 47 岁和 50 ，患有高度远视和视网膜功能障碍（MCOP5; 611040 ）（2010）确定了 MFRP 基因突变的复合杂合性：c.201G-A 转换，导致 trp67 到 ter（W67X）替换和 1-bp 插入（c.491insT; 606227.0009），导致预计会导致过早终止密码子（Asn167Glnfs34Ter）的移码。姐妹们表现出表型变异性，年轻的同胞在 18 岁时患上夜盲症，并有多个升高的浆液性视网膜脱离；她的左眼没有光感，只有右眼有手部动作的感觉。OCT 上存在中央凹囊性空间。视网膜电图（ERG）显示功能障碍的视杆锥模式，伴有严重的视杆系统受累，并且模式 ERG 降低。年长的同胞在夜视方面没有问题。她的视力左侧为 20/40，右侧为 20/30，ERG 模式不受影响。

.0009 微眼症，隔离 5
MFRP，1-BP INS，491T
Mukhopadhyay 等人讨论了 MFRP 基因（c.491insT）中的 1-bp 插入，该基因在 2 个高度远视和视网膜功能障碍（MCOP5; 611040 ）的姐妹中以复合杂合状态发现（2010），见606227.0008。

.0010 微眼症，隔离 5
MFRP，ARG518TRP
Aldahmesh 等人在来自南非后部小眼症（MCOP5; 611040 ）的印度血统家庭的 2 名兄弟中（2011）确定了 MFRP 基因中 c.1549C-T 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 arg518 到 trp（R518W）取代。未受影响的父母和 2 个未受影响的姐妹是该突变的杂合子。