层粘连蛋白，α-5
Miner等（1995）确定了脊椎动物层粘连蛋白链的α亚家族的第五个成员。与层粘连蛋白的三聚体结构一致，当时所有特征性的基底层均包含至少1个β和至少1个γ链。另一方面，对于α链，情况尚不清楚。使用PCR，Miner等人（1995）确定了一条新颖的鼠科α链，称为α-5。序列分析显示与唯一已知的果蝇α链密切相关，这表明祖先α层粘连蛋白基因与层粘连蛋白α-5更相似，而不是与层粘连蛋白α-1（150320），α-2（156225），α- 3（600805）或α-4（LAMA4; 600133）。RNA表达分析表明，α-5在成人组织中广泛表达，在肺，心脏和肾脏中含量最高。Miner等（1995）推测它可能是成年基底层的主要层粘连蛋白。
细胞遗传学位置：20q13.33
基因座标（GRCh38）：20：62,309,059-62,367,317
Durkin等（1997）描述了编码人层粘连蛋白α-5链的953个氨基酸的C末端G结构域的cDNA克隆。Northern印迹分析表明层粘连蛋白α-5链在人胎盘，心脏，肺，骨骼肌，肾脏和胰腺中表达。
通过对从大小分级的大脑cDNA文库中获得的克隆进行测序，Nagase等人（1998）克隆了LAMA5，他们将其命名为KIAA0533。RT-PCR在肾脏，胎盘和肺中检测到最高的LAMA5表达。在除脾脏以外的所有其他检查组织中均检测到较低的表达，脾脏未显示任何表达。Nagase等人使用RT-PCR ELISA（2001）在被检查的所有组织和特定脑区域中检测到LAMA5的表达，他们将其称为KIAA1907，在肾脏和小脑中的表达最高。
▼ 测绘
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Durkin等人使用a标记的人cDNA克隆进行原位杂交（1997）将LAMA5基因定位到20q13.2-q13.3染色体上。他们通过连锁分析将小鼠基因定位到2号远端染色体的同上区域。
▼ 分子遗传学
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关联待确认
对于突触前先天性肌无力综合征（参见，例如CMS1A，601462）与LAMA5基因变异之间的可能关联的讨论，请参见601033.0001。
用于与结缔组织的复合多系统疾病之间的可能关系的讨论异常使人想起埃-当综合征（参见，例如，EDSCL1，的130000）和变异在LAMA5基因，见601033.0002。
▼ 动物模型
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小鼠中的Lama5缺失导致许多发育异常，包括在毛发形成阶段停止头发发育以及毛囊中Shh（600725）表达不足（Li等，2003）。使用Lama5-/-小鼠，Gao等（2008）表明，在真皮乳头中产生头蛋白（NOG；602991）需要Lama5，这导致上皮Lef1（153245）的表达和Shh信号的扩增。Lama5促进了一系列与真皮乳头成熟相关的蛋白质的表达。高等（2008年）还证明了Lama5表达，初级纤毛形成和Pdgf之间的关联（PDGFB；190040）相关的真皮乳头细胞信号。主LAMA5受体，β-1整联;（ITGB1 135630，需要），用于在真皮乳头初级纤毛形成和头发发展。
Wu等人使用Lama4-/-小鼠通过免疫荧光，共聚焦，电子显微镜和流式细胞术分析来评估主动和被动实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），这是一种多发性硬化症模型（MS; 126200）（2009年）观察到Lama5在所有血管中普遍存在补偿性表达，而与促炎细胞因子的反应无关。与野生型小鼠相比，通过转移致脑源性野生型T细胞，Lama4-/-小鼠对主动EAE的敏感性和对被动EAE的抵抗力均显着降低。整合素-6的消除（ITGA6; 147556）/β-1（ITGB1; 135630）通过ITGA6阳性T细胞- / -骨髓嵌合体还导致了较低的EAE严重程度。Wu等（2009）得出结论，LAMA5直接抑制通过LAMA4的整合素α-6/β-1介导的T细胞迁移，并且T细胞利用不同于其他免疫细胞的机制穿透内皮基底膜屏障。
Sampaolo等（2017）发现携带纯合子V3140M变体（601033.0002）的突变小鼠与对照组相比，真皮乳头和毛囊的发育发生了改变。他们的肠内也有异常的绒毛结构。
▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001各种未知的意义
LAMA5，ARG2659TRP（rs201012962）
由于尚未确认其对突触前先天性肌无力综合症的贡献（参见，例如，CMS1A，601462），因此将该变体分类为未知重要性的变体。
Maselli等在一名24岁的女性中出生，该女性由近亲父母出生，患有突触前先天性肌无力综合症（2017）在LAMA5基因中鉴定出纯合的c.8046C-T过渡，导致在涉及卷曲螺旋结构的蛋白质的结构域II中相对保守的残基处出现了arg2659-trp（R2659W）取代。通过全外显子组测序发现的变异体与家族中的疾病分离。在ExAC数据库中发现它的频率很低（0.00044）。体外功能表达研究表明，突变蛋白与SV2A的关联性降低（185860）与野生型相比（降低了18％）。与对照组相比，HEK293细胞和转染了突变的大鼠脊髓神经元的细胞粘附力降低，神经突生长减少。该患者出生后不久出现严重的肌张力低下和呼吸功能不全，需要永久性气管切开术和胃饲管。她的脸部拉长，下垂，硬late升高，面部无力，面部抽动，颈部和四肢近端肌肉的中度无力以及反射减弱。电生理研究显示，在2 Hz时对重复刺激的反应减少，与先天性肌无力综合症一致。另外，最大肌肉激活30秒后CMAP振幅立即增加，提示突触前缺陷。终板电势的平均定量含量也大大降低。神经肌肉接头的超微结构评估显示神经末梢区域的减少和突触小泡的密度降低，终板被剥夺了神经末梢。该患者还携带了纯合的错义变体（D210N；rs532162048）在LAMA1基因中（150320），但是该变体对表型的影响尚不清楚。
.0002各种未知的意义
LAMA5，VAL3140MET（rs369572769）
这种变异被列为未知意义的一个变种，因为它作出的贡献，让人想起埃勒斯-当洛综合征的结缔组织异常复杂的多系统疾病（例如，参见EDSCL1，130000）还没有得到证实。
Sampaolo等人在一个患有多系统结缔组织疾病的意大利大家庭的多个受影响成员中（2017）在LAMA5基因的第69外显子中发现了杂合的c.9418G-A过渡，导致在C端球状结构域中高度保守的残基处发生val3140-met（V3140M）取代。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在同一地理区域的600条对照染色体中未发现该基因，但在Exome Sequencing Project和ExAC数据库中报告的频率较低。分子模型预测该突变将改变α螺旋结构。对患者细胞的免疫荧光研究显示，与对照相比，LAMA5染色正常，但突变成纤维细胞的细胞核和外部培养基中裂解的肽量增加，表明可能具有调节作用。使用携带突变的肽进行的患者细胞和体外细胞表达研究表明，与野生型相比，参与炎症反应，修复和细胞外膜重塑的几种基因的表达发生了变化。这位15岁的先证者患有关节和肌肉疼痛，容易疲劳，步态蹒跚和关节过度伸展。她的头发也干脆，牙齿拥挤，伤口愈合不良，瘢痕过多，胃肠道异常以及内脏脱垂。其他受影响的家庭成员也有类似的表现，包括夜盲症，关节软骨变性和变性肌病。和细胞外膜重塑相比，野生型。这位15岁的先证者患有关节和肌肉疼痛，容易疲劳，步态蹒跚和关节过度伸展。她的头发也干脆，牙齿拥挤，伤口愈合不良，瘢痕过多，胃肠道异常以及内脏器官脱垂。其他受影响的家庭成员也有类似的表现，包括夜盲症，关节软骨变性和变性肌病。和细胞外膜重塑相比，野生型。这位15岁的先证者患有关节和肌肉疼痛，容易疲劳，步态蹒跚和关节过度伸展。她的头发也干脆，牙齿拥挤，伤口愈合不良，瘢痕过多，胃肠道异常以及内脏器官脱垂。其他受影响的家庭成员也有类似的表现，包括夜盲症，关节软骨变性和变性肌病。
