KOHLSCHUTTER-TONZ 综合征; 癫痫和黄牙

Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS）是由染色体 16p13 上的 ROGDI 基因（ 614574 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的全球发育迟缓、早发性顽固性癫痫发作、痉挛和影响乳牙和继牙的牙釉质发育不全，并导致牙齿呈黄色或棕色变色。尽管表型是一致的，但存在变异性。智力发育受损与癫痫发作的严重程度有关，因此该疾病可被视为癫痫性脑病。一些婴儿在癫痫发作前表现出正常发育，而另一些婴儿出生后发育迟缓。受影响最严重的个体有严重的智力迟钝，永远不会说话，并且在生命早期就卧床不起（Schossig et al., 2012和Mory et al., 2012总结）。

另见 Kohlschutter-Tonz 综合征样（KTZSL; 619229 ），由染色体 3p23 上的 SATB1 基因（ 602075 ）杂合突变引起。

▼ 临床特征

科尔舒特等人（1974）描述了居住在瑞士中部山谷的一个农民家庭，其中 5 个兄弟在 11 个月到 4 岁之间出现癫痫发作。这些儿童在 7 至 9 岁的年龄进行性智力退化后死亡。第六个儿子可能受到影响。牙科X光片显示没有正常的矿化牙釉质覆盖牙齿。不知道父母是否有血缘关系，但地理隔离表明有血缘关系。Schossig 等人（2012）报道了一名患有该疾病的 9 岁女孩，通过家谱研究发现她与Kohlschutter 等人报道的家庭关系较远（1974）. 她在 6 个月大时出现左侧半惊厥性癫痫发作，最初难以治疗，但可在 6 岁时停药。在癫痫发作之前，她最初的发育是正常的，而且她只会用简短的简单句子说话。她与原家族有母系（6代前）和父系（9代前）的关系；她的父母是八位堂兄弟。

科尔舒特等人（由Witkop 和 Sauk引用，1976 年）随后观察了另外 2 个瑞士家庭，一个有 2 个受影响的男孩，另一个有 1 个受影响的男孩。受影响的儿童似乎发育正常，直到 11 个月至 4 岁癫痫发作。随后是进行性精神恶化和肌肉痉挛。在大脑中观察到一些组织学变化。由于在 3 个亲属中没有观察到受影响的雌性，作者建议 X 连锁遗传。

Christodoulou 等人（1988）描述了居住在澳大利亚的一个西西里家庭，其中 4 名男性和 2 名女性同胞受到影响。家中数名智障女性无法接受检查。这对父母来自同一个紧密联系的小镇，可能有血缘关系，这表明是常染色体隐性遗传。

Zlotogora 等人报道的 Druze 家族进一步提出了常染色体隐性遗传（1993）其中一个男孩和女孩，由近亲父母所生，患有智力低下、抽搐和黄牙，与低钙化型牙釉质发育不全症一致。

彼得莫勒等人（1993）描述了兄弟姐妹的 Kohlschutter 综合征。

Musumeci 等人（1995）报告了一对兄弟姐妹，他们是西西里血统的近亲父母，患有科尔舒特综合征。除了伴有黄牙、癫痫发作、严重发育迟缓和痉挛的牙釉质发育不全外，两名患者的拇指和脚趾都宽阔，侧脑室扩大。男孩有枕部诱发棘突和小脑蚓部发育不全。

哈伯兰特等人（2006）报道了一名 11 岁男孩患有 Kohlschutter-Tonz 综合征，与其他报道的病例相比，其神经系统受累程度较轻。癫痫发作和发育迟缓在 8 个月大时变得明显。他有一个轻度不对称的头骨、粗毛、上翘的睑裂和光滑的人中。乳牙和恒牙呈黄色，发育不全，拥挤。他有全身性失张力或强直-阵挛性癫痫发作以及继发性全身性局灶性癫痫发作；癫痫发作对药物有反应。6 岁时的 MRI 显示中度脑室扩大和小脑蚓部发育不全。哈伯兰特等人（2006 年）指出，该综合征的 19 例报告具有临床变异性。Schossig 等人（2012）报告了Haberlandt 等人报告的患者的随访（2006 年） 18 岁。他的父母来自东蒂罗尔（奥地利）的邻近村庄。男孩 5 个月大时开始癫痫，但后来随着 7 岁后癫痫发作停止而改善。15 岁时停药。他只能说 35 个单词和 2 个单词的句子，并且有社交和友好的行为。

Schossig 等人（2012）对 2 名 12 岁和 9 岁的摩洛哥同胞进行了随访，他们患有 Kohlschutter-Tonz 综合征，最初由Schossig 等人报道（2007 年）。未受影响的父母是堂兄弟。受影响男孩的最初发育看起来正常，但他在 4 个月大时患上了难治性癫痫，导致视力丧失和整体发育迟缓。他的妹妹从出生就表现出精神运动迟缓。她在 12 个月大时出现难治性癫痫发作。男孩没有表达语言，女孩只说了几句话。两者也都延迟了运动发育。儿童的第一颗牙齿分别在 13 个月和 14 个月时萌出，牙齿无光泽，呈褐色。

莫里等人（2012）报道了来自 5 个 Druze 家庭的 14 名 KTZS 患者。其中三个家庭属于一个大的近亲，所有家庭都来自以色列北部的同一个小村庄。尽管表型是一致的，但它是可变的。所有患者都有早发性癫痫发作、严重的全身发育迟缓、痉挛和牙釉质发育不全。癫痫发作的年龄从出生到 3 岁不等，但大多数在 12 个月大之前发作。治疗反应各不相同，大约一半有顽固性癫痫发作。大多数患者可以走动，但几乎所有患者都没有语言发育。受影响最严重的个体出现发育迟缓、小头畸形和顽固性抽搐。她是植物人，在 2 岁时去世。相比之下，她15岁的姐姐走动，可以几句话交流，虽然她有严重的智障。一般来说，智力障碍的严重程度与癫痫发作的严重程度有关，因此可以认为是癫痫性脑病。7 名患者的脑成像显示 4 名患者有脑萎缩的证据。

▼ 遗传

受影响的同胞和父母血缘关系的报告表明 Kohlschutter-Tonz 综合征为常染色体隐性遗传（Haberlandt 等人，2006 年）。

▼ 测绘

通过对具有 Kohlschutter-Tonz 综合征表型的 5 个家族进行连锁分析，Lo（2009）发现与染色体 16p13.3-p13.2 的连锁（D16S423 的最大 lod 得分为 3.05）。Christodoulou 等人之前曾报道过这些家庭（1988 年），Guazzi 等人（1994），Donnai 等人（2005 年），Musumeci 等人（1995）和Petermoller 等人（1993 年）。其中两个血统是近亲。

通过对几个 Kohlschutter-Tonz 综合征家族的连锁分析和自合子作图，Schossig 等人（2012）和莫里等人（2012）孤立并同时将疾病对应到染色体 16p13.3。

▼ 分子遗传学

Schossig 等人在 3 个患有 Kohlschutter-Tonz 综合征的无关家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 ROGDI 基因中的纯合或复合杂合突变（ 614574.0001 - 614574.0004 ）。第一个家族中的突变（ Schossig et al., 2007 ）通过连锁分析和自合子作图进行鉴定，然后进行全外显子组测序，并通过 Sanger 测序进行确认。Haberlandt 等人之前曾报道过第二名患者（2006 年），第三名患者被发现是Kohlschutter 等人报告的原始家庭的远亲（1974）. 预计所有突变都是无效的，可能导致蛋白质功能完全丧失。同时孤立地，Mory 等人（2012）在来自 5 个 Druze 家族的 14 名 KTZS 患者中发现了 ROGDI 基因（R157X; 614574.0005 ）的常见截断突变。Schossig等人（2012）和莫里等人（2012）指出，酵母 2 杂交筛选表明 ROGDI 和 DISC1（ 605210 ）之间存在相互作用，这是一种参与细胞骨架稳定性、神经元迁移、细胞内转移和细胞分裂的蛋白质（ Camargo et al., 2007 ）。

Tucci 等人结合使用全外显子组测序、连锁分析和 Sanger 测序（2013）在 5 个 KTZS 家族的受影响成员中鉴定了 ROGDI 基因中的 4 个不同的双等位基因突变（参见，例如，614574.0006 - 614574.0008）。Christodoulou 等人之前曾报道过其中三个家庭（1988 年），Musumeci 等人（1995）和Petermoller 等人（1993 年）。相比之下，ROGDI 突变未在具有相似表型的另外 5 个家族中发现，但表现出一些非典型特征（见异质性）。图奇等人（2013）指出，调查结果证实了Schossig 等人的报告（2012）和莫里等人（2012）功能丧失变异导致 KTZS。然而，该报告还提出了非典型形式的疾病的遗传异质性。

▼ 异质性

瓜齐等人（1994）观察到一个家族，其中牙釉质发育不全症与共济失调、精神衰退和癫痫有关。多奈等人（2005 年）报告了一对兄弟姐妹，推测为 Kohlschutter 综合征，由无关的父母所生。这些同胞年龄分别为 17 岁和 15 ，精神运动发育迟缓、癫痫发作和牙齿变黄。两人都有频繁的面部潮红和尿液中的间歇性沉淀物，其中包含 75% 磷酸钙和 25% 磷酸镁铵的晶体。同胞通过胃造口术喂养，并在一定程度上通过眼神交流。图奇等人（2013）排除了Guazzi 等人先前报道的家族中 ROGDI 基因的突变（1994）和Donnai 等人（2005）. 图奇等人（2013）回顾了这些家庭受影响成员的临床特征，并认为他们患有非典型形式的 Kohlschutter-Tonz 综合征。Guazzi 等人家族中的一些人（1994）只有牙釉质发育不全，牙齿不是真正的黄色或缺失牙釉质。遗传方式也很复杂，并不代表纯常染色体隐性遗传。Donnai 等人报告的受影响同胞之一（2005）也患有 I 型神经纤维瘤病（ 162200 ），并且都有严重的喂养问题。在Donnai 等人报告的同胞中（2005） , den Hoed 等人（2021）鉴定了 SATB1 基因（Q525R；602075.0005）中的杂合错义突变，与 KTZSL（619229）一致。

图奇等人（2013 年）确定了另外 3 名不相关的患者，1 名来自美国，2 名来自荷兰，患有非典型形式的疾病，并且 ROGDI 基因没有突变。尽管所有这些都具有发育迟缓、癫痫发作和牙齿异常的核心特征，但可变的非典型特征包括轻度智力障碍、所有 4 个肢体的严重痉挛、畸形特征、缺乏明显的癫痫发作和多发疣。图奇等人（2013）提出了临床非典型形式的 KTZS 的遗传异质性。