少毛症 1; APC下调1

APCDD1 基因编码一种抑制 Wnt 信号传导的膜结合糖蛋白（Shimomura 等人，2010 年）。

▼ 克隆与表达

通过 cDNA 微阵列分析，Takahashi 等人（2002）将 APCDD1 鉴定为SW480 结肠癌细胞中β-连环蛋白（ 116806 ）-T 细胞因子（参见 TCF4；602228 ）信号通路中 APC（ 611731 ）下调的基因。他们通过5-prime RACE获得了全长cDNA。推导出的 514 个氨基酸的蛋白质具有约 59 kD 的计算分子量。Northern 印迹分析检测到一个 2.6-kb 的转录物普遍表达，在心脏、胰腺、前列腺和卵巢中表达丰富。

▼ 基因功能

Takahashi 等人对 APCDD1 的启动子区域使用荧光素酶报告基因分析和电泳迁移率变化分析（2002）确定 β-连环蛋白和 TCF4 直接与 APCDD1 相互作用并诱导其转录。在每个 TCF4 结合位点进行功能突变的测定表明，两者都是最大 APCDD1 转录所必需的。将 APCDD1 转染到 LoVo 结肠癌细胞中增加了它们的生长速度。移植到裸鼠体内的LoVo-APCDD1细胞显示出比LoVo-vector更大、更快的肿瘤生长趋势，但差异无统计学意义。半定量 RT-PCR 在检查的 27 个（67%） 肿瘤中的 18 个中检测到 APCDD1 的表达增加。

下村等人（2010）表明 APCDD1 是一种膜结合糖蛋白，在人类毛囊中大量表达，并且可以在体外与Wnt 信号传导的两个重要成分WNT3A（ 606359 ） 和 LRP5（ 603506 ） 相互作用。功能研究表明，APCDD1 以细胞自主方式抑制 Wnt 信号传导，并在 β-连环蛋白（ 116806 ） 上游发挥作用。此外，APCDD1 抑制 Wnt 报告基因和靶基因的激活，并在发育中的鸡神经系统的祖细胞生成神经元和非洲爪蟾胚胎轴规范期间抑制 Wnt 信号传导的生物学效应。

▼ 基因结构

高桥等人（2002）确定 APCDD1 基因包含 5 个外显子，跨度约为 40 kb。5 元侧翼区域有 2 个潜在的 TCF4 结合位点，荧光素酶报告基因检测表明两者都被利用。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Takahashi 等人（2002）将 APCDD1 基因对应到染色体 18p11。

▼ 分子遗传学

Shimomura 等人在 3 个常染色体显性遗传性单纯性少毛症家系（ 605389 ）（2010）确定杂合错义突变（L9R; 607479.0001 ） 作为疾病的基础。该突变位于 APCDD1 的信号肽中，并干扰其从内质网到质膜的翻译过程。下村等人（2010）从功能研究中预测，L9R 突变的 APCDD1 以显性负性方式发挥作用，抑制野生型蛋白的稳定性和膜定位。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 少毛症 1
APCDD1、LEU9ARG
Shimomura 等人在 2 个巴基斯坦和 1 个常染色体显性遗传性单纯性少毛症（HYPT1; 605389 ）家庭中（2010）在 APCDD1 基因（26T-G） 的第 26 位核苷酸处发现了一个杂合的 T 到 G 颠换，导致信号肽中的 leu9 到 arg（L9R） 取代。该突变与所有家族的表型分离，并且在 200 个不相关的未受影响的对照和 SNP 数据库中不存在。Baumer 等人曾报道过这个意大利家庭（2000 年）。

在一个大型 5 代中国家庭的受累成员中，孤立出单纯性少毛症，Li 等人（2012）确定了 L9R 突变的杂合性，该突变发生在 APCDD1 蛋白切割位点内的高度保守残基上。在 100 名不相关的中国对照中未检测到该突变。在该家族的任何成员中均未发现 RPL21（ 603636 ） 或 CDSN（ 602593 ） 基因突变。