Opitz-Kaveggia 综合征; FG综合征

Opitz-Kaveggia 综合征，也称为 FG 综合征-1（FGS1），是由染色体 Xq13 上的 MED12 基因（ 300188 ）突变引起的。

▼ 说明

Opitz-Kaveggia 综合征（OKS）是一种 X 连锁隐性智力低下综合征，其特征是畸形特征，包括相对大头畸形、眼距过远、睑裂下倾、前额突出、额毛上翘以及大拇指和拇趾。大多数有肌张力减退、便秘和胼胝体部分发育不全。一些患者有感音神经性听力损失和关节松弛演变成关节挛缩。受影响的个体往往过度活跃和健谈（Graham et al., 1999总结）。

在他们原来的家族中，Opitz 和 Kaveggia（1974）根据使用患者姓氏首字母的 Opitz 系统将这种疾病命名为“FG 综合征”。

FG综合征的遗传异质性

由于Opitz 和 Kaveggia（1974）观察到的相似临床特征，其他形式的“FG 综合征”也得到了表征。FGS2（300321）是由染色体Xq28上的FLNA基因（300017）突变引起的，FGS4（300422 ）是由染色体Xp11上的CASK基因（300172）突变引起的。FGS3（ 300406 ）已对应到 Xp22.3，FGS5（ 300581 ）已对应到Xq22.3。

里舍格等人（2007）建议将 Opitz-Kaveggia 综合征命名为 MED12 基因突变的病例。部分原因是在最初由Opitz 和 Kaveggia（1974）报道的家族中发现了 MED12 突变这一事实。

另见 Lujan-Fryns 综合征（ 309520 ），一种具有重叠表型的等位基因疾病。

▼ 临床特征

Opitz 和 Kaveggia（1974）描述了 3 个兄弟和 2 个男性堂兄弟，他们患有智力低下、头不成比例的大、肛门闭锁和先天性肌张力减退。胼胝体部分发育不全在一个被证实和第二个被怀疑。作者认为这种疾病不同于Menkes 等人报道的疾病（1964）；见304100。

里卡尔迪等人（1977）报告了原家庭中的另一名受影响的男性和来自无关家庭的 3 名受影响的兄弟。除了上述特征外，他们还增加了身材矮小、肌张力减退、关节挛缩、癫痫发作、具有显着特征的人格和面容、除肛门闭锁外的胃肠道缺陷和先天性心脏缺陷。里卡尔迪等人（1977）得出结论，凯勒等人的家庭（1976）有同样的情况。在一个非近亲家庭中，凯勒等人（1976）观察到 3 兄弟患有明显的“新”综合征，表现为智力低下、身材矮小、头发前额上翘、内眦横向移位、小耳朵和宽大脚趾。另外三个兄弟在婴儿期死于被认为是类似的异常模式。其中两个有肛门闭锁并在生命的最初几天死亡。第三个被认为有室间隔缺损，并且有前移的狭窄肛门开口与巨结肠。其中一名受影响的兄弟有肛门前移。作者赞成 X 连锁遗传，部分原因是母亲显示内眦侧向移位和肛门前移。

Opitz 等人报告了一名 18 岁男性尸检时的脑部发现（1982 年）。原始 FG 家族的 3 个姐妹中各有 2 或 3 个受累儿子的出现证实了 X 连锁遗传。凯勒等人报告的患者的母亲（1976）表现出远眦赘皮、眼距过远和肛门前移，但智力正常。每个患有肛门闭锁的男孩在出生时都应该怀疑该综合征，在年龄较大的任何患有先天性低渗性关节挛缩、智力低下和便秘的男性中，无论是否存在功能性巨结肠，以及任何具有特征性面部特征的低渗性低渗男孩，都应该怀疑该综合征。外表和个性”（Opitz 等人，1982 年）。内里等人（1984）增加了感音神经性耳聋作为特征。肛门闭锁和感觉神经性耳聋与 Townes-Brocks 综合征有关（ 107480 ）。先天性肌张力减退和便秘都可能很严重。

汤普森等人（1985 年）在 2 名母亲和受影响男性的姐妹中发现了可能的携带者表现。这些特征是宽阔的前额、前部“cowlick”、远距、长人中和张开的嘴巴。Thompson 等人的所有 7 例患者均存在面部张力减退导致嘴巴下垂（1985 年），除了 1 人之外，其他人都有“cowllicks”（见139400。）汤普森等人（1986）报告了Burn 和 Martin（1983）的先证者的尸检结果。透明隔腔的异常被认为是胼胝体发育不全的一种形式，在某些情况下已经发现。

Thompson 和 Baraitser（1987）指出，在Opitz 和 Kaveggia（1974）对 5 名相关男性的初步描述之后，已报告了 26 例。奥皮茨等人（1988）报告了 5 例新病例。一些患者被描述为肩部、背部和臀部有色素沉着不足和色素沉着过度的线性条纹。

汤普森等人（1989）描述了一个家庭，其中 4 名与女性相关的男性患有智力低下综合征，其模式与 X 连锁隐性遗传一致。虽然诊断不明确，但严重便秘、前额高而宽、肌张力减退和额发际线皱褶提示 FG 综合征。受影响的男性都没有 FG 综合征的所有特征，也没有大头畸形。胎儿指垫是这种疾病和歌舞伎化妆综合征的典型表现（ 147920 ）。

加藤等人（1994）描述了一个日本亲属，有 3 名受累男性和 2 名女性携带者，1 人临床表现轻微，1 人无。先证者出生时患有肛门闭锁，并具有特殊的颅面外观，其特征是额头皱缩、前额宽、大头畸形、眼距过远和人中长。CT扫描显示胼胝体发育不全。他的拇指和大脚趾很宽。精神运动发育迟缓。一个哥哥有类似的面部特征，胼胝体发育不全，拇指和拇趾宽，右手无名指和无名指之间并指，睾丸未降。由于肛门狭窄，他长期患有严重的便秘，并且智力低下。这两个男孩的母亲的弟弟具有特征性的面容、大拇指和拇趾、动脉导管未闭（见607411 ）、隐睾、严重便秘和智力低下。CT 扫描没有显示胼胝体发育不全的证据。母亲有前额的乳晕和宽阔的前额；外祖母没有异常。祖母生下了另一个男孩，他在 10 天时因呼吸衰竭而死亡，可能受到了影响。

Zwamborn-Hanssen 等人（1995）FG综合征被称为智力低下、肌张力减退和便秘的三联征。他们描述了一个有 2 名男性患有 FG 综合征的家庭，他们的母亲有轻微的特征。他们将这个家族的发现与 56 名报告的患者的结果进行了比较。出生时，受影响的个体会出现肌张力减退和便秘和/或肛门异常和关节过度松弛。精神缺陷是常态。颅面畸形是非特异性的。大头畸形可能在出生时出现或在以后的生活中发展。老年患者的特征包括关节挛缩和典型的愉快性格，但有时会突然爆发攻击性。FG 综合征临床表现多变，临床诊断困难，尤其是散发性患者。对家庭进行彻底检查，特别注意女性亲属的轻度表现可能会有所帮助。报告家庭中的母亲智力正常，没有畸形特征。然而，她和她的母亲、外祖母一样患有严重的便秘。

与关节过度松弛相关的先天性肌张力减退通常会在晚年发展为痉挛和步态不稳的挛缩（Romano 等人，1994 年）。便秘，无论有无肛门异常，是 FG 综合征的一个独特的主要发现。对于许多患者来说，它可能要到儿童中期才能解决（Romano 等人，1994 年）。

格雷厄姆等人（1998 年）描述了受影响男性的新相关发现：矢状颅缝早闭和分手畸形。

格雷厄姆等人（1999）使用标准化的行为和人格测试方法，将 6 名患有 FG 综合征的男孩与其他患有综合征和非综合征精神发育迟缓的男孩的行为和人格特征进行了比较。FG 综合征男孩具有与威廉姆斯综合征男孩相似的社交导向和寻求关注的行为。这些研究证实了先前对 FG 综合征典型人格的描述。

劳赫等人（1998）考虑了Chrzanowska 等人的报告（1998），详细描述了一种“新的”鳃综合征，包括永久顶叶孔，以代表 FG 综合征的一个病例。Chrzanowska 等人（1998）描述了一个 11 岁男孩的零星病例，患有对称性顶骨缺损、三角形脸、小颌、下斜睑裂伴内眦褶皱、低位、后角耳朵有一个耳窝、前后发际线低，短蹼颈，胸锁乳突肌外侧的双侧不对称鳃裂瘘，右侧隐睾，阴茎发育不全伴尿道下裂。多发性骨骼异常包括 S 形颈胸脊柱侧凸、上胸椎错节、骶尾部发育不良和弓形腿。智力正常。劳赫等人（1998 年）基于Chrzanowska 等人描述的几个特征的发现（1998 年）在 FG 患者和携带者中。劳赫等人（1998）进一步指出，在患有 FG 综合征的 2 名兄弟中，分别发现了鳃弓残余和顶叶永久孔。

史密斯等人（2000）报告 4 兄弟因胃肠动力障碍而出现发育迟缓、轻微异常和症状。与 FG 综合征有一些相似之处，尽管没有一个兄弟有足够的发现来做出这个诊断。先证者在 1 个月大时就餐时出现尖叫、轻度胃食管反流和严重便秘。食管测压研究与“胡桃夹食管”的诊断一致。口服钙通道阻滞剂和年龄增长后症状和测压改善。两个年长且受影响较轻的兄弟有相似的测压结果，但不需要治疗。报告时发现有婴儿期症状的第四个兄弟食管测压结果正常。史密斯等人（2000）得出结论，这些兄弟可能患有 X 连锁 FG 样综合征。

格雷厄姆等人（2008）报告了 2 名新的 FG 综合征患者，并回顾了其他 8 名患者的认知和行为方面。所有人都表现出沟通技巧的缺陷，特别是语言发展，这与注意力不集中、焦虑，有时甚至是冲动行为有关。社交技能相对来说优于沟通技能。格雷厄姆等人（2008）提倡采用个性化的方法来治疗这些特定的障碍，包括语言治疗、高度结构化的环境和适当的精神药理学。

▼ 诊断

克拉克等人（2009）将 FG 综合征定义为由 MED12 基因（ 300188.0001 ）中的 R961W 突变引起的 X 连锁多发性先天性异常认知障碍疾病。克拉克等人（2009）确定了所有具有这种突变的已知患者，以描述他们的临床表型并设计临床算法以促进分子诊断。来自先前报道的 9 个 FG 综合征家族和 1 个新家族的 23 名男性在 MED12 中具有 R961W 突变。对六名患者进行了详细审查。将这 23 名患者与临床诊断为 FG 综合征的 48 名 MED12 突变阴性患者进行了比较。选择最能区分这两组的特征来开发一种对 R961W MED12 突变具有高灵敏度和特异性的算法。所有受影响的个体都有 X 连锁智力低下的家族史、已故男婴和/或多胎胎儿丢失。没有女性表现出任何症状。临床标准包括小耳朵（第 10 个百分位或更少）；特征相，包括长头畸形、高额头、前额上翘、长而窄的脸、浮肿的眼睑和张开的嘴巴；先证者或来自母系的受影响男性亲属的胼胝体、肛门、心脏或骨骼的先天性异常。患者表现出和蔼可亲、渴望取悦的性格，有或没有焦虑，在 5 岁时很明显，或者是真正的大头畸形（大于 98 个百分位）或相对大头畸形（头围百分位大于身高百分位）。受影响的患者也有早期的肌张力减退、便秘或严重到需要医疗干预的喂养问题。每或先证者的骨骼或来自母系血统的受影响的男性亲属。患者表现出和蔼可亲、渴望取悦的性格，有或没有焦虑，在 5 岁时很明显，或者是真正的大头畸形（大于 98 个百分位）或相对大头畸形（头围百分位大于身高百分位）。受影响的患者也有早期的肌张力减退、便秘或严重到需要医疗干预的喂养问题。每或先证者的骨骼或来自母系血统的受影响的男性亲属。患者表现出和蔼可亲、渴望取悦的性格，有或没有焦虑，在 5 岁时很明显，或者是真正的大头畸形（大于 98 个百分位）或相对大头畸形（头围百分位大于身高百分位）。受影响的患者也有早期的肌张力减退、便秘或严重到需要医疗干预的喂养问题。每便秘或严重到需要医疗干预的喂养问题。每便秘或严重到需要医疗干预的喂养问题。每克拉克等人（2009），排除标准是女性，智商与父母相似的正常智力和未受影响的同胞，谱系中受影响的女性，以及谱系中的男性对男性的遗传。克拉克等人（2009）指出，该算法以 100% 的敏感性和 90% 的特异性识别 R961W MED12 突变阳性组。

▼ 测绘

在对 10 个分离 FG 综合征家族的连锁分析中，Briault 等人（1997）在 2 点分析中发现 Xq13 与 DXS441 有联系；在 theta = 0.12 时，最大 lod = 3.39。此外，对 Xq13 标记获得的 lod 分数的单独分析表明 3 个家族的连锁排除。通过用 HOMOG 程序分析连锁结果证实了遗传异质性。

格雷厄姆等人（1998）描述了另外 3 个家族并证实了 FG 综合征基因座 FGS1 对 Xq12-q21 的定位。

Briault 等人（1999）报道了一名患有 FG 综合征的法国男孩和他智障的叔叔的 X 染色体倒位 inv（X）（q12q28）。Briault 等人在进一步研究该家族时使用 FISH（2000）鉴定了 2 个跨越断点的克隆，一个位于 Xq11.2，另一个位于 Xq28（FGS2; 300321 ）。

在 3 个 FGS1 家族中，Lossi 等人（2000）排除了 9 个候选基因，这些基因对应到 Xq 的相同一般区域。

X染色体失活

格雷厄姆等人（1998）注意到 FGS 携带者雌性的 X 失活偏斜。雷诺等人（2003 年）研究了来自 16 个分离 FGS 的多重家庭的 45 名女性（专性携带者和其他家庭成员）的 X 失活谱。他们发现失活谱的家族间差异，但没有与特定 FGS 基因座相关的 X 失活模式。

▼ 分子遗传学

在评估影响甲状腺功能的候选基因的过程中获得了对 Opitz-Kaveggia 综合征发病机制的见解（Risheg 等人，2007 年）。一个位于 Xq13 的候选基因是 MED12（ 300188 ），它编码甲状腺激素受体相关蛋白（TRAP）。为了检查 MED12 在 X 连锁智力低下（XLMR）中的可能作用，Risheg 等人（2007）对来自 XLMR 家族的 24 个索引病例中的 45 个 MED12 外显子进行了测序，这些病例与 Xq13 有联系。24 个指示病例中有两个具有相同的核苷酸取代（2881C-T；300188.0001）。两名受影响的人都被先验诊断为 Opitz-Kaveggia 综合征，并且来自不同的种族背景。随后对其他患者的分析发现，在另外 1 名受累男性和 2 名受累儿子的母亲（均已死亡）中存在相同的 2881C-T 替代。对这 6 个家庭中受影响成员的临床分析显示，9 个家庭中有 7 个存在相对大头畸形（OFC 百分位数大于身高百分位数）；10 个中有 9 个高而突出的前额；7 个中有 7 个小而简单的耳朵；9 人中有 9 人智力低下；10 次中有 9 次出现肌张力减退；6 个中有 6 个胼胝体发育不全；7 个中 7 个中的大拇指和大脚趾；10 人中有 3 人患有先天性心脏缺陷；8 人中有 5 人便秘；10 个中有 7 个肛门异常；和 4 of 8 中的隐睾症。

基于文献中的连锁研究和临床报告，再加上他们自己的发现，Risheg 等人（2007）得出结论，报告为 Opitz-Kaveggia 综合征的个体实际上是一个临床和遗传异质性群体，代表不同基因座的突变。他们提议将 Opitz-Kaveggia 综合征命名保留给那些具有 MED12 突变的个体。

FG 综合征最初被描述为仅在男孩中发生的罕见的多发性先天性异常/精神发育迟滞综合征（Opitz 和 Kaveggia，1974 年），现在被认为是一种更常见的疾病，也发生在女孩身上。巴塔利亚等人（2006）描述了来自意大利比萨的 25 名患者；6人是女性。