小脑性共济失调、智力低下和失衡综合征 4; ATPase，I 类，8A 型，成员 2

ATP8A2基因属于P型ATP酶的P（4）-ATP酶亚家族，参与氨基磷脂的转运。P（4）-ATP 酶通过将氨基磷脂从外质翻转到细胞质小叶来确定磷脂双层的曲率（Onat 等人总结，2013）。

P 型 ATP 酶在其中间状态下被磷酸化，驱动离子跨膜向上转移。已经鉴定了几个 P 型 ATP 酶亚家族。一个亚科转移重金属离子，例如 Cu（2+）或 Cd（2+）。另一个亚科转移非重金属离子，例如 H（+）、Na（+）、K（+）或 Ca（+）。第三个亚科转移两亲性分子，例如磷脂酰丝氨酸（Halleck 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

使用 RT-PCR 和 5-prime RACE 对来自用化学转化的致瘤性鳞状细胞癌细胞系 mRNA 转染的细胞的 cDNA，Sun 等人（1999）获得了编码 CATR1（ 600676 ）和 ATP8A2 的 cDNA，他们将其命名为 ML1。推导出的 ATP8A2 蛋白含有 617 个氨基酸。Northern 印迹和 RT-PCR 分析显示 ATP8A2 在脑和胎盘中表达，但在其他组织或肿瘤细胞系中没有。将ATP8A2 的反义而非有义构建体转染到非致瘤细胞系中，使细胞在裸鼠中致瘤。原位 RT-PCR 杂交分析表明 ATP8A2 在正常组织中的表达和在肿瘤组织中的抑制表达。

通过原位杂交分析，Halleck 等人（1999）发现 Atp8a2 在新生儿和胚胎神经系统组织中高表达，在胚胎嗅上皮、唾液腺、肝脏和胸腺中低水平表达。Northern 印迹分析检测到一个 4.4-kb 的转录本，在小鼠心脏、大脑和睾丸中表达最强。

卡恰格利等人（2010）发现 ATP8A2 基因在人类睾丸、视网膜和大脑中高表达。ATP8A2 在淋巴细胞中不表达。人和小鼠蛋白质具有 97% 的同源性。小鼠胚胎和出生后第 3 天的原位杂交研究显示，大脑中的 Atp8a2 表达强烈，在出生前检测到最高水平。

奥纳特等人（2013）发现 ATP8A2 基因在所有人类大脑区域都有表达，其中小脑的表达水平最高。在早期胚胎小鼠大脑中，Atp8a2 表达与参与神经元分化和神经元投射形态发生和轴突发生的基因的表达相关。

通过突变分析，Mikkelsen 等人（2019）表明，ATP8A2 的第六个跨膜螺旋中的 asn905 是功能上最关键的残基。asn905 的突变阻断了 ATP8A2 中脂质底物诱导的去磷酸化。蛋白质序列比对显示，asn905位于离子泵关键离子结合残基对应的位置，说明磷脂翻转酶ATP8A2的信号转导机制与离子泵的信号转导机制基本相似。

Tadini-Buoninsegni 等人使用重组的蛋白脂质体（2019）表明，在存在 ATP 和带负电荷的脂质底物磷脂酰丝氨酸的情况下，ATP8A2 会产生强大的瞬态电流。电流由 ATP8A2 翻转酶反应循环在膜双层小叶之间移动带电脂质头组产生。不带电荷或带很少电荷的磷脂酰乙醇胺只产生非常小的电流。pH 值的降低显着降低了以磷脂酰乙醇胺为底物产生的 ATP 依赖性电流瞬变，正如预期的那样，如果信号依赖于磷脂酰乙醇胺头部基团的电离，但不影响用磷脂酰丝氨酸观察到的电流瞬变。

▼ 测绘

通过鱼，孙等人（1999）将 ATP8A2 基因对应到 13q12-q14，这是人类肿瘤中经常缺失的区域。哈莱克等人（1999）使用 FISH 将 ATP8A2 基因或 ATPIB 对应到 13q12。

▼ 细胞遗传学

卡恰格利等人（2010）报道了一名患有中度智力迟钝、严重轴向张力减退和婴儿早期明显异常运动的女孩，与重新平衡易位 t（10;13）（p12.1;q12.13）相关，这破坏了 ATP8A2只有基因。13 个月大时的脑部 MRI 正常。3 岁时，她的生长参数正常，但严重低渗，无法抬起头，只能说几句话。对另外 38 名智力低下和肌张力减退患者的 ATP8A2 基因进行测序，未发现任何突变。卡恰格利等人（2010）假设 ATP8A2 基因的单倍体不足是导致患者神经系统表型的原因。

▼ 分子遗传学

Onat 等人在 3 名患有小脑性共济失调、智力迟钝和失衡综合征 4（CAMRQ4; 615268 ）的近亲土耳其家庭中受影响的成员（2013）鉴定了 ATP8A2 基因（I376M; 605870.0001 ）中的纯合突变。通过纯合子图谱和外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，在几个大型对照数据库、1,210 条对照染色体或 750 名未知神经系统疾病患者中均未发现。该家庭此前曾被Ozcelik 等人报道为“家庭 C”（2008）. 突变发生在高度保守的残基上，预计会改变蛋白质的二级结构，但没有进行功能研究。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 小脑性共济失调、精神发育迟滞和静息障碍综合征 4（1 个家族）
ATP8A2，ILE376MET
Onat 等人在 3 名患有小脑性共济失调、智力迟钝和失衡综合征 4（CAMRQ4; 615268 ）的近亲土耳其家庭中受影响的成员（2013）鉴定了 ATP8A2 基因外显子 12 中的纯合 c.1128C-G 颠换，导致在 E1 E2 ATP 酶结构域的 C 末端预测的跨膜位点的高度保守残基处发生 ile376-to-met（I376M）取代。对预测结构的分析表明，突变会通过扩大第 11 和第 12 α-螺旋并在残基 401 处产生额外的 α-螺旋来改变蛋白质的二级结构。没有进行功能研究。通过纯合子图谱和外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，在几个大型对照数据库、1,210 条对照染色体或 750 名未知神经系统疾病患者中均未发现。该家庭此前曾被报道为“家庭C”Ozcelik 等人（2008 年）。