鞭毛内转移 122，衣藻，同源

4 个或更多模块化重复单元的保守核心定义了真核生物中一组功能多样的调节蛋白，称为 WD 重复家族。WD 重复序列是大约 40 个氨基酸的最小保守区域，通常由 gly-his 和 trp-asp（GH-WD）括起来，这可能有助于异源三聚体或多蛋白复合物的形成。属于 WD 重复家族的蛋白质参与多种细胞过程，包括细胞周期进程、信号转导、细胞凋亡和基因调控（Claudio 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

格罗斯等人（2001）筛选了人类 HL60 白血病和前列腺癌和结肠癌 cDNA 文库，其中包含针对编码 III 类核受体 AF2 结构域的序列的简并寡核苷酸引物。然后，他们使用 5-prime 和 3-prime RACE 并筛选睾丸 cDNA 文库来克隆 IFT122，他们将其命名为 WDR10。他们还分离出该 cDNA 的一个较长变体，它似乎在 5 素末端附近有一个额外的 153 bp 外显子。全长 WDR10 cDNA 编码推断的 1,242 个氨基酸蛋白，具有 AF2 样结构域、7 个 N 端 WD 重复单元和 2 个潜在的核定位序列。Northern印迹分析在大多数被测组织中检测到一个4-kb WDR10转录本，主要在睾丸和垂体中表达。在 HL60 白血病细胞中检测到一个 3.5-kb 的转录本。对 WDR10-GFP 融合蛋白的研究表明 WDR10 位于细胞质中。大鼠生殖组织的原位杂交显示，WDR10 在发育中的精子和卵泡中具有阶段特异性表达。

▼ 基因结构

格罗斯等人（2001）确定 IFT122 基因至少有 28 个外显子，跨越大约 65 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过鱼，格罗斯等人（2001）将 IFT122 基因对应到染色体 3q21。

▼ 基因功能

Walczak-Sztulpa 等人（2010）对斑马鱼胚胎中的 ift122 进行 morpholino 敲除，并观察到其他纤毛病模型的典型缺陷，包括受精后 80 小时体轴和曲率缩短、心脏水肿和小眼睛，伴有前肾囊肿和与脑积水和耳石缺陷一致的颅骨扩张在受精后5天。与对照胚胎相比，morphant 胚胎的前肾管中的纤毛及其基体显着减少，并且在 morphant 斑马鱼 Kupffer 囊泡中观察到原发性纤毛缩短。

使用转染的 HEK293T 细胞，Takahara 等人（2018）证明 IFT122通过其包含四三肽重复结构域的 C 末端区域形成 IFT-A的三聚体 IFT122-IFT140（ 614620 ）-IFT144（WDR19; 608151 ）核心亚复合体。IFT122通过其包含 WD40 结构域的 N 末端区域与 IFT-A 三聚体 IFT43-IFT121-IFT139 外围亚复合物中的 IFT43（ 614068 ）-IFT121（WDR35; 613602 ）二聚体相互作用。CED1（ 218330）相关的 IFT122 错义突变影响 IFT122 与 IFT43-IFT121 和 IFT139 的相互作用，从而影响 IFT-A 整个外围亚群的形成。人类 IFT122 敲除细胞缺乏可识别的纤毛，而 IFT121 敲除细胞仅具有纤毛转移缺陷。IFT122 敲除细胞中纤毛的缺乏可以通过携带 CED1 相关突变的野生型 IFT122 或 IFT122 的外源表达来挽救。然而，表达 CED1 相关 IFT122 突变的 IFT122 敲除细胞的几种纤毛蛋白定位异常，表明转移有缺陷。

▼ 分子遗传学

Walczak-Sztulpa 等人在一个近亲的波兰家族中，颅外胚层发育不良对应到染色体 3q21-q24（CED1; 218330 ）（2010）对 79 个候选基因进行了测序，并确定了与疾病分离的 IFT122 基因（V553G; 606045.0001 ）中的错义突变的纯合性。与对照组相比，来自 1 个同胞的成纤维细胞显示纤毛频率和长度显着降低。对另外 11 名无关 CED 患者的 IFT122 分析显示，其中 2 名患者（分别为606045.0002 - 606045.0004）突变的纯合性和复合杂合性。

在 21 周大的男性胎儿（II-8）中，骨骼特征与 CED1 一致，Trususaki 等人（2014 年）确定了 IFT122 基因中 1 bp 缺失（606045.0005）和错义突变（G546R；606045.0006）的复合杂合性，与家族中的疾病分离。

Silveira 等人在一名出生后不久死于颅缝早闭、肋骨短、小畸形和手轴后多指畸形的男婴中（2017）确定了 IFT122 基因中的 3 个突变：一个等位基因上的错义突变（A1062P; 606045.0007 ），以及导致移码的另一个等位基因上的重复随后缺失（ 606045.0008 ）。

通过对一名患有 CED1 的中国男婴进行全外显子组测序，Yang 等人（2021）鉴定了 IFT122 基因中的复合杂合突变（606045.0009和606045.0010）。未进行功能研究。患者有大头畸形、畸形面部特征、上肢短肢畸形和手足轴后多指畸形。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 颅外胚层发育不良 1
IFT122、VAL553GLY
Walczak-Sztulpa 等人在患有颅外胚层发育不良（CED1; 218330 ）的受影响的姐妹和兄弟中，由远亲波兰父母所生（2010）确定了 IFT122 基因中 TG 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 val553 到甘氨酸（V553G）取代。未受影响的父母是杂合的突变，在 340 个种族匹配的对照染色体中没有发现。对来自兄弟的成纤维细胞的分析显示，与 3 名不相关的健康德国对照相比，纤毛频率和长度显着降低。

.0002 颅外胚层发育不良 1
IFT122、SER373PHE
在一个患有颅外胚层发育不良（CED1; 218330 ）的男孩中，他的父母是挪威的第四表亲，之前由Fry 等人报道过（2009），Walczak-Sztulpa 等人（2010）确定了 IFT122 基因中 CT 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 ser373-to-phe（S373F）取代。未受影响的父母是杂合的突变，在 340 个种族匹配的对照染色体中没有发现。患者有一个未受影响的妹妹。

.0003 颅外胚层发育不良 1
IFT122，IVS6，GA，+5
在一名患有颅外胚层发育不良（CED1; 218330 ）的意大利男孩中，最初由Zaffanello 等人报道（2006），Walczak-Sztulpa 等人（2010）鉴定了 IFT122 基因的内含子 6（502+5G-A）中的 GA 转换的复合杂合性和外显子 1 中高度保守残基的从头 trp7 到 cys 取代（W7C; 606045.0004 ）。是剪接位点突变的杂合子携带者，但在任一亲本中均未检测到错义突变；在 340 条种族匹配的对照染色体中均未发现任何突变。

.0004 颅外胚层发育不良 1
IFT122、TRP7CYS
Walczak-Sztulpa 等人讨论了 IFT122 基因中的 trp7-to-cys（W7C）突变，该突变在颅外胚层发育不良（CED1; 218330 ）患者中以复合杂合状态发现（2010），见606045.0003。

.0005 颅外胚层发育不良 1
IFT122, 1-BP DEL, 1108G
在一个 21 周大的男性胎儿（II-8）中，骨骼特征与颅外胚层发育不良 - 1（CED1; 218330 ）一致，Trususaki 等人（2014）确定了 IFT122 基因外显子 11 中 1-bp 缺失（c.1108delG）的复合杂合性，导致预计导致过早终止密码子（Glu370SerfsTer51）的移码和外显子中的 c.1636G-A 转换14，导致gly546到arg（G546R；606045.0006）替代。在该家族的另一次妊娠（II-6）的绒毛膜绒毛中发现了相同的突变，该家族在妊娠 7 周时自然流产。未受影响的母亲是 G546R 变异的杂合子，未受影响的兄弟是 1-bp 缺失的杂合子；未受影响的父亲或其他 3 例自然流产或 1 例终止妊娠的 DNA 无法获得。

.0006 颅外胚层发育不良 1
IFT122、GLY546ARG
讨论 IFT122 基因外显子 14 中的 c.1636G-A 转换，导致 gly546 到 arg（G546R）取代，这是在 21 周大的男性胎儿的复合杂合性中发现的（II-8 ）骨骼特征与Tsurusaki 等人的颅外胚层发育不良 1（CED1; 218330 ）一致（2014），见606045.0005。

.0007 颅外胚层发育不良 1
IFT122、ALA1062PRO
在出生后不久死于颅缝早闭、短肋、小肢和手轴后多指畸形（CED1; 218330 ）的男婴中， Cavalcanti 等人之前曾对其进行过研究（2011），西尔维拉等人（2017 年）在 IFT122 基因中发现了 3 个突变：c.3184G-C 颠换，导致 1 个等位基因上四肽样螺旋结构域内的 ala1062-to-pro（A1062P）取代；和 1-bp 重复（c.3228dupG），然后是另一个等位基因（606045.0008）上的 3-bp 缺失（c.3231_3233delCAT ）），预计会导致提前终止密码子（Tyr1077ValfsTer10）。复杂的突变遗传自他未受影响的母亲。父亲无法获得 DNA。在 100 条对照染色体中未发现 A1062P 变体，但在 ExAC 数据库中以低频率（0.00002479）存在，仅以杂合性存在。

.0008 颅外胚层发育不良 1
IFT122、1-BP DUP、3228G 和 3-BP DEL、3231CAT
对于 1-bp 重复（c.3228dupG）和 3-bp 缺失（c.3231_3233delCAT）的讨论，发生在 IFT122 基因的相同等位基因上并导致预计会导致过早终止密码子（Tyr1077ValfsTer10）的移码，发现Silveira 等人在出生后不久死于颅外胚层发育不良-1（CED1; 218330 ）的男婴中处于复合杂合状态（2017），见606045.0007。

.0009 颅外胚层发育不良 1
IFT122、11-BP DEL、NT366
在患有颅外胚层发育不良-1（CED1; 218330 ）的患者中，Yang 等人（2021 年）鉴定了 IFT122 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 11 bp 缺失（c.366_376delAGGCCAAGGTG，NM_052985.3），导致第三个 WD 结构域中的移码和过早终止（Gly123fsTer3），以及 c。外显子 31 中的3879A-G 转换（ 606045.0010 ），导致 Ter1293Trpext 停止丢失突变。通过全外显子组测序鉴定并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现突变。未进行功能研究。

.0010 颅外胚层发育不良 1
IFT122，c.3879A-G
讨论 IFT122 基因外显子 31 中的 c.3879A-G 转换（c.3879A-G，NM_052985.2）导致 Ter1293Trpext 停止丢失突变，该突变在颅外胚层患者的复合杂合状态下发现Yang 等人的dysplasia-1（CED1; 218330 ）（2021），见606045.0009。