角膜粘连蛋白

角桥粒是参与脱屑的细胞间结构，脱屑是表层角质细胞从皮肤表面脱落。角化细胞是在角化鳞状上皮细胞（如表皮）终末分化的晚期衍生自角质形成细胞的无核细胞。Serre 等人使用针对足底角质层产生的单克隆抗体（1991 年）确定了corneodesmosin，一种在corneodesmosomes 中的蛋白质。西蒙等人（1997）发现corneodesmosin 的等电点高于 8，并且在蛋白质印迹上迁移为 52 至 56-kD 的蛋白质。

在分析 HLA 复合体的 I 类区域（见142800）期间，Zhou 和 Chaplin（1993）鉴定了一个基因，该基因位于 HLA-C（142840）端粒约 160 kb的6p21.3（见 PSORS1；177900） . 由于该基因仅在皮肤中表达，他们将其命名为“S基因”。原位杂交表明S基因表达仅限于表皮颗粒层中分化的角质形成细胞。通过 Northern 印迹，S 基因表达为 2.2-和 2.6-kb mRNA。S 基因包含 2 个外显子，编码预测的 486 个氨基酸的蛋白质，包括推定的 16 个氨基酸信号序列。S 蛋白与 loricrin（ 152445 ）、keratin-1（ 139350 ） 具有同源性） 和 keratin-10（ 148080 ），都是颗粒层的主要成分。Corneodesmosin 的部分氨基酸测序表明它可能由 S 基因编码（Simon 等，1997）。

▼ 基因结构

霍尔姆等人（2003）确定 CDSN 基因包含 2 个外显子，跨度为 4.5 kb。

▼ 测绘

CDSN 基因位于染色体 6p21.3 上 HLA-C 端粒约 160 kb 处（Zhou and Chaplin, 1993）。

霍尔姆等人（2003）报道 CDSN 基因的两个外显子都位于 SEEK1 基因（ 613525 ） 的内含子 1 内，该内含子位于相反链上。

▼ 分子遗传学

银屑病

牛皮癣是一种来源不明的炎症性皮肤病，但具有明确的遗传成分。最强的遗传关联与主要组织相容性复合体（MHC） 区域有关，特别是在对家族性早发性银屑病的易感性和 HLA-Cw6（PSORS1; 177900 ） 之间。这种 HLA-C 关联的基础尚不清楚，HLA 区域中的其他基因或基因组合可能具有功能重要性。CDSN 基因在角质形成细胞分化中特异性表达，并且位于 HLA-C 的 160 kb 端粒处，是一个似是而非的候选基因。塔兹·阿尼尼等人（1999）在病例对照关联研究中分析了 CDSN 基因（+619 和 +1243）中 2 个多态性的等位基因分布。他们证实银屑病与 HLA-Cw6 之间存在显着关联（优势比 = 7.75）。尽管疾病（或任何亚型）与 +619 位的 CDSN 基因多态性非常接近并且基因座之间存在强连锁不平衡，但在疾病（或任何亚型）之间未发现关联。然而，在整个数据集中检测到 CDSN（+1243） 和银屑病的稀有等位基因的显着趋势（优势比 = 2.66）。这种效果在 1a 型（早发性）银屑病中最为明显（优势比 = 3.43）。此外，与单独携带 HLA-Cw6 相比，与银屑病相关的 +1243 等位基因的纯合性增加了疾病风险（优势比 = 9.38），表明 CDSN 的等位基因 2 增加了银屑病易感性的风险。发现的强关联塔兹·阿尼尼等人（1999 年），再加上 CDSN 基因产物corneodesmosin 在皮肤生理学中的生物学作用，表明该基因座（或跨 HLA-C 和 CDSN 的单倍型）与银屑病的脱屑受损特征有关。

Asumalahti 等人（2000）使用关联和单倍型分析来研究 100 个家庭中的 142 名芬兰银屑病患者的队列。HLA-Cw0602 等位基因与较强的相对风险相关，但关联分析不支持 CDSN5（定义为 +619T 和 +1243C）作为其样本中的银屑病易感等位基因。

Schmitt-Egenolf 等人在 52 个患有慢性稳定型早发性银屑病的高加索核心家庭中，每个家庭有 1 个受影响的孩子（2001）使用 HLA 单倍型 EH-57.1/I 和由核苷酸 619（T）、1236（T） 和 1243（C） 处的 3 个基因内变异位点形成的 CDSN 单倍型测试基因座相互作用。在直接比较它们的贡献时，角结蛋白 TTC 单倍型与银屑病的相关性比 EH-57.1/I 高 1 个数量级，并且银屑病、HLA 和 CDSN 之间没有更高阶的相互作用。施密特-埃格诺夫等人（2001）建议在 MHC 内有 2 个孤立的遗传因素对银屑病的影响。

卡彭等人（2004）表明，与从中性单倍型转录的 mRNA 相比，从 CDSN 风险单倍型转录的 mRNA 稳定性提高了 2 倍（P = 0.004）。定点诱变显示单个同义 SNP（CDSN971T） 解释了观察到的 RNA 稳定性增加。CDSN971T 对应到一个 RNA 稳定性基序，UV 交联分析表明 SNP 影响了对 39-kD RNA 结合蛋白的转录亲和力。关联分析表明，携带 CDSN*971T 的单倍型在广泛的种族群体中赋予银屑病易感性。

奥鲁等人（2005）对 PSORS1 基因座进行精细定位（ 177900） 在 6p21.3 的主要组织相容性复合物中。他们在 HLA-C 基因座周围 525-kb 的区间内使用 17 个多态性标记建立了一项研究。结果揭示了 5 个具有与银屑病密切相关的等位基因的基因座，均以银屑病易感性单​​倍型（PSH） 的形式构成。随后对扩展单倍型的分析表明，PSH 不仅存在于传统的银屑病易感性扩展单倍型中，而且还存在于撒丁岛起源的单倍型上，该单倍型被发现与银屑病相关，因为与携带特定 HLA 的易感性单倍型之一的祖先重组-C 等位基因。对相关和非相关单倍型之间的血统相同的区域进行比较，突出显示了 CDSN 基因周围的 70 kb 的最小区域，该区域不是用 PSORS1 重组的。

头皮单纯性少毛症

在 3 个常染色体显性遗传性头皮单纯性少毛症（HYPT2; 146520 ） 家系中，该疾病已定位到染色体 6p21.3（ Betz 等人，2000 年；Kohn 和 Metzker，1987 年；Levy-Nissenbaum 等人，2003 年），列维-尼森鲍姆等人（2003）确定了 CDSN 基因中的杂合突变（ 602593.0001 - 602593.0002 ）。相对于角结蛋白可能参与银屑病发病机制的可能性，Levy-Nissenbaum 等人（2003）指出，没有 HYPT2 患者出现银屑病或任何其他皮肤异常的临床症状。

脱皮综合症 1

在来自德国的一个大型近亲罗姆人家庭中， Oji 等人 具有全身皮肤脱皮、瘙痒和特应性定位到染色体 6p21（PSS1; 270300 ）（2010）分析了功能候选基因 CDSN 并确定了无义突变的纯合性（K59X; 602593.0003 ）。该突变与家族中的疾病分离，在 220 条种族匹配的染色体中未发现。王子等人（2010）生成了 3 维皮肤模型并证明缺乏角质层结蛋白会导致表皮屏障缺陷，他们认为这是导致特应性疾病的易感性。

在一名患有全身瘙痒性皮肤脱皮的犹太人中，Israel 等人（2011）对 CDSN 基因进行了测序，并确定了 1-bp 缺失的纯合性（c.746delG; 602593.0004 ）。

Telem 等人在一名 10 个月大的德系犹太男孩身上出现广泛的皮肤斑片状脱皮（2012）确定了 CDSN 基因中 4 bp 重复的纯合性（c.164dupGCCT; 602593.0005 ）; 他未受影响的父母是该突变的杂合子。

在一名 50 岁的白人女性中，Mallet 等人患有广泛的皮肤脱皮和红斑（2013 年）确定了 CDSN 基因中无义突变的纯合性（G142X；602593.0006）；她的 2 个健康孩子是该突变的杂合子。

▼ 动物模型

松本等（2008）发现，虽然 Cdsn +/- 小鼠没有表现出毛发或皮肤表型，但 Cdsn -/- 小鼠在出生后数小时内死亡，其皮肤缺陷与皮肤屏障功能缺陷引起的脱水一致。由于角质桥粒的完整性被破坏，Cdsn-null 小鼠皮肤显示角质层从下面的颗粒层分离和/或在上颗粒层内分离。当移植到免疫缺陷小鼠身上时，无 Cdsn 的皮肤表现出快速脱发以及类似牛皮癣的表皮异常。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 少毛症 2
CDSN、GLN215TER
Betz 等人报道的一个西班牙家庭在 2 个患有单纯性头皮毛发减少症（HYPT2; 146520 ） 的家庭中（2000 年）和由Kohn 和 Metzker（1987 年）、Levy-Nissenbaum 等人报道的也门裔以色列家庭（2003）在 CDSN 基因中发现了一个 gln215-to-ter（Q215X） 突变。单倍型分析表明，突变出现在每个家族的不同遗传背景上。

.0002 少毛症 2
CDSN、GLN200TER
Betz 等人报道的一个荷兰家庭患有单纯性头皮少毛症（HYPT2; 146520 ）（2000），列维-尼森鲍姆等人（2003）在 CDSN 基因中发现了一个 gln200-to-ter（Q200X） 突变。

.0003 脱皮综合症 1
CDSN、LYS59TER
Oji 等人在来自德国一个大的近亲罗姆人家庭的2 个兄弟和一个远亲男孩和女孩患有全身性皮肤脱皮和瘙痒（PSS1; 270300 ）（2010）确定了 CDSN 基因外显子 2 中 175A-T 颠换的纯合性，导致 lys59-to-ter（K59X） 替换。作为 K59X 突变杂合子携带者的家庭成员没有表现出皮肤或头发表型。对其中 1 个兄弟的原代角质形成细胞的分析显示 CDSN mRNA 减少了 75%，表明无意义介导的衰变，免疫印迹分析证实该患者的原代角质形成细胞中不存在角质层结蛋白。对所有患者的皮肤活检，角质层蛋白的抗原图谱均呈阴性。

.0004 脱皮综合症 1
CDSN，1-BP DEL，746G
在一名 32 岁的犹太男性中，患有全身瘙痒性皮肤脱皮（PSS1; 270300 ），Israel et al.（2011）确定了 CDSN 基因外显子 2 中 1-bp 缺失（c.746delG） 的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Gly249ValfsTer40） 的移码。在 50 个人群匹配的对照中未发现该突变；未报告他未受影响的堂兄父母和受影响的姐姐的突变状态。

.0005 脱皮综合症 1
CDSN，4-BP DUP，164GCCT
Telem 等人在一名 10 个月大的德系犹太男孩身上出现广泛的皮肤斑片状脱皮（PSS1; 270300 ）（2012）确定了 CDSN 基因中 4 bp 重复（c.164dupGCCT） 的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Thr57ProfsTer6） 的移码。他未受影响的父母是重复的杂合子，这在 50 名德系犹太人对照中没有发现。与对照皮肤相比，患者皮肤活检显示颗粒层中没有角质层结合蛋白表达。单倍型分析显示，与疾病相关的母系和父系单倍型是相同的，这表明父母可能从共同的祖先那里继承了这种重复。

.0006 脱皮综合症 1
CDSN, GLY142TER
一名 50 岁的白人女性患有广泛的皮肤脱皮和红斑（PSS1; 270300 ），最初由Mevorah 等人描述（1987），槌等（2013）鉴定了 CDSN 基因外显子 2 中 c.424G-T 颠换的纯合性，导致 N 端甘氨酸环结构域内的 gly142-to-ter（G142X） 取代。她的 2 个健康孩子是该突变的杂合子。定量 RT-PCR 分析显示，突变 mRNA 不仅在患者皮肤中没有降解，而且在对照皮肤中的丰度也是野生型 CDSN mRNA 的 2 倍。蛋白质印迹分析显示，截短的蛋白质存在于患者皮肤中，但在对照皮肤中的丰度比全长角质层蛋白少 22 倍。在患者皮肤中未检测到全长蛋白质。