RAP1，GTPase-GDP解离刺激剂1

smg GDP 解离刺激物（smgGDS）蛋白是一种具有 GTPase 活性的刺激性 GDP/GTP 交换蛋白（ Riess et al., 1993 ）。

▼ 克隆与表达

通过用牛 Rap1gds1 cDNA 筛选人脑 cDNA 文库，Kikuchi 等人（1992）克隆了 RAP1GDS1，它编码一个 558 个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量为 61.1 kD。人 RAP1GDS1 与其牛同源物具有 96% 的氨基酸同一性。RAP1GDS1基因的产物，通常称为smgGDS，具有鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）活性（Mizuno等，1991）。RAP1GDS1 通过刺激 GDP 从随后 GTP 与每个小 G 蛋白的结合中解离来刺激一组小 G 蛋白的 GDP/GTP 交换反应。

▼ 测绘

里斯等人（1993）发现编码 smgGDS 蛋白的 cDNA 的 3 素末端与先前发表的由Durkin 等人定位到 4 号染色体的 EST 序列具有 100% 的同源性（1992）和Polymeropoulos 等人（1992 年）。Riess 等人使用包含 4 号染色体不同部分的啮齿动物/人类体细胞杂交体作图组（1993）改进了对染色体 4q21-q25 的定位。他们指出，这种定位属于原发性肝细胞癌等位基因缺失的区域。

▼ 细胞遗传学

赫西等人（1999）确定了在成人 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）病例中发生的易位 t（4;11）（q21;p15）的断点基因。通过对体细胞杂交体的分析，他们表明11号染色体断点发生在NUP98基因（601021）内，该基因在几个急性髓细胞白血病易位中重新排列。使用 3-prime RACE，Hussey 等人（1999）将 NUP98 的融合伙伴确定为 RAP1GDS1。这是 RAP1GDS1 参与任何恶性肿瘤的第一份报告。在作者称为 NRG 的融合转录本中，NUP98 基因的 5 素末端与 RAP1GDS1 基因的编码区框内连接。这将 NUP98 的 FG 重复丰富区域与 RAP1GDS1 连接起来，RAP1GDS1 主要由串联犰狳重复序列组成。赫西等人（1999）发现 NRG 融合保持了 RAP1GDS1 的阅读框。NRG 中的 RAP1GDS1 序列从编码序列的第 5 个核苷酸开始。甲硫氨酸和天冬氨酸密码子的第一个 G 丢失。然而，第一个天冬氨酸保留在融合蛋白中，因为 NUP98 外显子 B 的最后一个碱基是 G. Hussey 等人（1999）表明这种易位在 T-ALL 中反复出现。

▼ 分子遗传学

待确认的关联

有关 RAP1GDS1 基因变异与包括发育迟缓、肌张力减退和畸形特征的综合征之间可能关联的讨论，请参见179502.0001。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
RAP1GDS1，IVS12AS，乔治亚州，-1

该变体被归类为意义未知的变体，因为它对包括整体发育迟缓、肌张力减退和畸形特征的综合征的贡献尚未得到证实。

Asiri 等人在来自 2 个不相关的近亲沙特阿拉伯家庭的 4 名患者中，患有包括整体发育迟缓、肌张力减退和畸形特征的综合障碍（2020）鉴定了 RAP1GDS1 基因（c.1444-1G-A，NM_00100426.2）的内含子 12 中的纯合 G 到 A 转换，导致剪接位点改变。该变异是通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project、ExAC 或 gnomAD 数据库中。对患者细胞的分析表明，该变体导致外显子 13 的跳跃并导致 mRNA 水平降低。没有进行额外的功能研究。其中3名患者为儿童，1名27岁。他们都在婴儿期出现肌张力减退和运动发育迟缓。行走迟缓，有些人步态不稳。他们的智力发育也受损，表达能力差。来自家庭 1 的 2 名患者表现出反射减退，1 人表现出行为异常。常见的畸形特征包括三角脸、低位或外翻耳朵、拱形眉毛、球鼻、人中扁平、人中短、嘴唇薄和下颌后缩。家庭 2 的患者整体发育不良，马蹄足有背侧阵挛。这位 27 岁的老人在 10 岁时出现全身性癫痫发作；他是唯一一个癫痫发作的病人。尽管作者指出需要额外的病例和功能研究来证实这种基因型/表型相关性，但他们建议将这种疾病命名为“Alfadhel 综合征”。家庭 2 的患者整体发育不良，马蹄足有背侧阵挛。这位 27 岁的老人在 10 岁时出现全身性癫痫发作；他是唯一一个癫痫发作的病人。尽管作者指出需要额外的病例和功能研究来证实这种基因型/表型相关性，但他们建议将这种疾病命名为“Alfadhel 综合征”。家庭 2 的患者整体发育不良，马蹄足有背侧阵挛。这位 27 岁的老人在 10 岁时出现全身性癫痫发作；他是唯一一个癫痫发作的病人。尽管作者指出需要额外的病例和功能研究来证实这种基因型/表型相关性，但他们建议将这种疾病命名为“Alfadhel 综合征”。