肌肉萎缩症，先天性，1C

这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴或不伴智力发育受损（B5 型；MDDGB5），以前称为 MDC1C，是由编码 fukutin 的基因中的纯合子或复合杂合子突变引起的染色体 19q13.3 上的相关蛋白（FKRP；606596 ）。

FKRP 基因的突变也可导致更严重的先天性肌营养不良症 - 伴有脑和眼睛异常的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症（A5 型；MDDGA5；613153）和不太严重的肢带型肌营养不良 - 肌营养不良症（C5 型；MDDGC5；607155）。

▼ 说明

MDDGB5 是一种常染色体隐性遗传的先天性肌营养不良症，伴有智力发育受损和脑结构异常（Brockington 等，2001）。它是由 α-dystroglycan（DAG1; 128239 ）的糖基化缺陷引起的一组类似疾病的一部分，统称为“dystroglycanopathies”（Mercuri 等人，2006 年）。

有关 B 型先天性肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的讨论，请参见 MDDGB1（ 613155 ）。

▼ 临床特征

布罗金顿等人（2001）报告了 7 个具有独特形式的先天性肌营养不良症的家庭，他们称之为 MDC1C。两个家庭是近亲。患者出生后不久出现肌张力减退和喂养困难。腿部肌肉肥大，肩胛带肌肉萎缩和无力，血清肌酸激酶升高。认知和脑MRI正常。

Mercuri 等人（2003 年）详细描述了Brockington 等人先前报道的 4 名 MDC1C 患者的临床表型（2001 年）。所有患者均在出生时发病，没有人获得孤立行走。其他特征包括明显的面部无力、下肢肌肉肥大、前臂旋前肩带萎缩、跟腱挛缩和肌酸激酶升高。肌肉活检显示 α-dystroglycan 严重减少，层粘连蛋白 α-2 链轻度继发减少（LAMA2; 156225）。此外，肌肉中α-肌营养不良聚糖的分子量降低。这些发现一起表明，DAG1 蛋白在 MDC1C 中异常糖基化，是该疾病发病机制的核心。

在 2 名不相关的 MDC1C 患者中，其中 1 名之前曾被Talim 等人报道过（2000），Topaloglu 等人（2003）鉴定了 FKRP 基因中的 2 个不同的纯合突变（606596.0007和606596.0008）。除了 MDC1C 的经典特征，例如虚弱、无法行走和肌肉活检发现营养不良外，两名患者的智力发育均轻度受损，脑成像显示小脑囊肿。Topaloglu 等人（2003）指出，尽管后一种发现在 FKRP 突变患者中不常见，但这些特征可能会扩大 MDC1C 的表型谱。卢希奇等人（2004）报告了 7 名不相关的 MDC1C 和中枢神经系统（CNS）异常患者，包括智力发育受损和 MRI 上的小脑囊肿。

Mercuri 等人（2006）发现 13 名 FKRP 突变患者中有 10 名的临床表型与先天性肌营养不良症（腿部肥大、上肢萎缩和高水平肌酸激酶）相符。在其他 3 人中，1 人的表型与 Walker-Warburg 综合征（WWS，参见236670）相符，2 人的表型与肌-眼-脑病（MEB）相符。在患有先天性肌营养不良症的 10 人中，有 5 人的脑部 MRI 正常，没有皮质、皮质下或白质受累的证据。所有人都就读于主流学校并具有正常的认知能力（ Brockington 等人，2001 年和Mercuri 等人，2003 年报告了 5 名患者中有 4 名）。3 名患者（其中 2 名由Topaloglu et al., 2003 ）有孤立的小脑囊肿，没有任何皮质受累，以及不同程度的智力迟钝；1 有小头畸形。另一名患者的小脑囊肿与单侧左侧额颞结节性异位和双侧额叶脑回症相关：该孩子智商正常，无小头畸形。最后一名患者有脑桥发育不全，小脑半球和蚓部明显发育不良，脑室扩张伴白质减少和小脑外空间增加，透明隔缺如。孩子患有小头畸形，能够说话、阅读和上学。总体而言，与神经系统受累的严重程度和 FKRP 突变没有相关性。Mercuri 等人（2006）假设变异性可能与α-肌营养不良聚糖糖基化破坏的严重程度有关。

▼ 分子遗传学

在 7 个患有 MDC1C 的家庭中，Brockington 等人（2001）鉴定了 FKRP 基因中的 11 个突变（参见，例如，606596.0001）。其中9个突变是错义突变，2个是无义突变。4个家系中，受累个体为复合杂合子；在另外 3 名患者中，患者是特定突变的纯合子。

Louhichi 等人在 6 名不相关的突尼斯 MDC1C 患者中，与智力迟钝和白质变化和/或 MRI 上的小脑结构异常相关（2004）鉴定了 FKRP 基因中的纯合突变（A455D; 606596.0009 ）。微卫星标记分析表明存在创始人效应。具有相同表型的无关阿尔及利亚患者在 FKRP 基因中具有不同的纯合突变（V405L；606596.0010）。卢希奇等人（2004）注意到与Topaloglu 等人报告的患者的相似之处（2003 年）。

在 2 名患有 MDC1C 的墨西哥血统的无关女孩中，MacLeod 等人（2007）鉴定了 FKRP 基因中的纯合突变（N463D; 606596.0018 ）。两个女孩从出生就开始出现肌肉无力，没有神经或心脏异常。骨骼肌活检显示慢性肌病改变，α-和β-肌营养不良聚糖以及几种肌聚糖（参见，例如，SGCA；600119）的免疫反应性降低，表明膜糖蛋白复合物的多个成员受到影响。