哮喘易感性

多个基因座和候选基因与哮喘和哮喘相关性状（ASRT） 的病因有关。参见，例如，与染色体 14q24 上的 PTGDR 基因（ 604687 ）中的突变相关的 ASRT1（ 607277 ）；ASRT2（ 608584 ），与7p15-p14 上GPRA 基因（ 608595 ） 的突变相关；ASRT3（ 609958 ），已对应到染色体 2p；ASRT4（ 610906 ），已定位到染色体1p31；和 ASRT5（ 611064 ），与 12q14.3 上 IRAK3 基因（ 604459 ） 的变异相关。ASRT6（ 611403） 与染色体 17q21 上的标记和 ORMDL3（610075） 的转录水平相关。ASRT7（ 611960 ） 与染色体 1q32.1 上 CHI3L1 基因（ 601525 ） 的多态性相关，ASRT8（ 613207 ） 已定位到染色体 9q33。

HNMT 基因（ 605238 ） 和 ADRB2 基因（ 109690 ） 的多态性也与哮喘易感性有关。

巴拉奇等人（2007）指出，在过去的十年中，至少有 1 个人群中发现了几个位点和 100 多个基因与哮喘有关。

▼ 说明

支气管哮喘是影响儿童和年轻人的最常见的慢性疾病。它是一种具有异质表型的复杂遗传疾病，主要归因于许多基因之间以及这些基因与环境之间的相互作用。

哮喘相关特征包括哮喘的临床症状，例如咳嗽、喘息和呼吸困难；通过乙酰甲胆碱激发试验评估的支气管高反应性（BHR）；血清 IgE 水平；特应性; 和特应性皮炎（Laitinen 等人，2001 年；Illig 和 Wjst，2002 年；Pillai 等人，2006 年）。有关哮喘相关表型特应性的信息，请参阅147050。

▼ 临床特征

人类哮喘的一个关键表型特征和哮喘动物模型的一个重要特征是气道高反应性（Hirshman 等，1984；Levitt 和 Mitzner，1988；Levitt 和 Mitzner，1989）。

▼ 遗传

隆戈等人（1987）假设哮喘可以作为孟德尔显性疾病遗传（不完全外显）；汤利等人（1986）支持多基因遗传。隆戈等人（1987）发现，在哮喘儿童的健康父母中，气道对卡巴胆碱的反应性测试显示反应性呈双峰分布；在 85% 的患有哮喘孩子的夫妇中，父母一方或双方的气道反应正常，符合常染色体显性遗传特征。

汤利等人（1986）证明了非哮喘和非过敏家庭的正常受试者气道反应性的单峰分布，并证实了有和没有哮喘的家庭对乙酰甲胆碱（MCh） 的支气管反应性的双峰分布。

与 BMI 的关联

在对 1,001 对同卵双胞胎和 383 对异卵同性双胞胎的研究中，Hallstrand 等人（2005）分析了使用自我报告的身高和体重计算的医生诊断哮喘和 BMI 的自我报告（见606641），发现哮喘和 BMI 之间存在很强的关联（p 小于 0.001）。检测到哮喘（53%）和肥胖（77%）具有显着的遗传力，表明每种疾病都有额外的遗传影响。共享方差成分的最佳拟合模型表明，肥胖的 8% 的遗传成分与哮喘共享。

▼ 发病机制

向等人（2007）报告说，气道上皮细胞中存在兴奋性而非抑制性 GABA 能系统。GABA-A 受体（见137160）和 GABA 合成酶谷氨酸脱羧酶均在肺上皮细胞中表达。GABA-A 受体的激活使这些细胞去极化。谷氨酸脱羧酶 GAD65（ 138275 ） 和 GAD67（ 605363） 中的胞质溶胶和气道上皮细胞顶膜中的 GABA-A 受体在小鼠被致敏然后用卵清蛋白攻击时显着增加，卵清蛋白是一种诱导过敏性哮喘反应的方法。同样，哮喘患者气道上皮细胞中的 GAD65/67 和 GABA-A 受体在吸入过敏原后增加。选择性 GABA-A 受体抑制剂的鼻内应用抑制了小鼠杯状细胞的增生和由卵白蛋白或白细胞介素 13（ 147683 ） 诱导的粘液过量产生。向等人（2007）得出结论，气道上皮 GABA 能系统在哮喘中具有重要作用。

保护素是由 omega-3 脂肪酸产生的天然化学介质，可对抗白细胞活化以促进炎症消退。利维等人（2007）发现保护素 D1（PD1） 是由体内人哮喘中的二十二碳六烯酸形成的，并且在小鼠过敏性气道炎症中表现出反调节作用。在健康人类受试者的呼出气冷凝物中检测到 PD1 和 17S-羟基-二十二碳六烯酸，但在哮喘恶化受试者的呼出气冷凝物中 PD1 水平显着降低。PD1 也存在于对照小鼠和用气性过敏原致敏和攻击的小鼠的肺提取物中。在气源性过敏原攻击之前施用 PD1 可减少嗜酸性粒细胞和 T 细胞向小鼠气道的募集，并减少气道粘液和促炎介质，包括 Il13（ 147683 ）、半胱氨酰白三烯和 Pgd2（参见176803）。气源性过敏原激发后用 PD1 治疗显着加速了气道炎症的消退。利维等人（2007）得出结论，内源性 PD1 是过敏性气道炎症的关键反调节信号，他们认为 PD1 通路可能为哮喘提供新的治疗方法。

▼ 测绘

林帕尼等人（1992）不能证明 D11S97 与特应性或支气管对乙酰甲胆碱的高反应性之间存在显着联系。阿梅隆等人（1992）未能发现特应性或支气管高反应性与 11q 或 6p 上的标记物之间的联系。

波斯特马等人（1995）研究了从荷兰同质人群中选出的 84 名哮喘先证者的 303 名儿童和孙子。测量了通气功能、支气管对组胺的反应性和血清总 IgE（ 147180 ），并评估了最后两个变量之间的关联。通过同胞对方法，他们测试了支气管高反应性与 5q31-q33 上的遗传标记之间的联系，之前显示与调节血清总 IgE 水平的遗传基因座有关（ 147061 ）。波斯特马等人（1995）发现总 IgE 水平在与支气管高反应性一致的同胞对中强烈相关，表明这些特征是共同遗传的。然而，支气管高反应性与整个组的血清 IgE 水平无关。同胞对的分析显示支气管高反应性与染色体 5q 上的几个遗传标记（包括 D5S436）有关。结果被解释为表明控制支气管高反应性的基因位于调节5q上血清IgE水平的主要基因座附近。

Holgate（1997）报告了哮喘遗传学会议，全面回顾了哮喘和特应性遗传研究的现状，包括候选基因和染色体区域的目录以及随机基因组搜索的结果。

哮喘遗传学合作研究（1997 年）由3 个中心的 51 名研究人员进行，包括对来自 3 个种族的 140 个具有 2 个或更多哮喘同胞的家庭进行全基因组搜索。有证据表明与 6 个新区域有关联：非洲裔美国人的 5p15（P = 0.0008） 和 17p11.1-q11.2（P = 0.0015）；高加索人 11p15（P = 0.0089） 和 19q13（P = 0.0013）；西班牙裔的 2q33（P = 0.0005） 和 21q21（P = 0.0040）。在先前报道的与哮喘相关表型相关的 5 个区域中也检测到了连锁的证据：白种人中的 5q23-q31、6p23-p21.3、12q14-q24.2、13q21.3-qter 和 14q11.2-q13和西班牙裔的 12q14-q24.2。参见Nicolaides 等人（1997）和白细胞介素 9（IL9; 146931） 讨论 IL9 作为哮喘的候选基因。

一项涉及 3 个美国人群的 266 个家庭的哮喘遗传学第二阶段合作研究（ Xu et al., 2001 ） 发现了与多个染色体区域的哮喘表型相关的证据。他们在欧洲裔美国人的 6p21、非洲裔美国人的 11q21 和西班牙裔的 1p32 发现了最有力的证据。条件分析和受影响的同胞对 2 位点分析都为 5q31、8p23、12q22 和 15q13 的连锁提供了进一步的证据。在其他全基因组筛选和连锁或关联研究中已经观察到其中几个区域。

跟进徐等人的发现（2001 年）在非裔美国人家庭中哮喘与 11q 的联系，但在白种人家庭中没有，Huang 等人（2003）进行了精细映射分析以缩小关键连接区域。51 个多重家族的多点分析产生了显着的连锁证据，在标记 D11S1337（地图位置 68.6 cM）处非参数连锁得分峰值为 4.38。此外，对所有 91 个家庭进行的基于家庭的关联和遗传不平衡测试显示了该地区几个单独标记的关联和不平衡的重要证据。推定的易感性位点估计位于图位置 70.8 cM。

创始人种群为绘制遗传特征图谱提供了许多优势，尤其是可能具有遗传异质性的复杂特征。为了识别影响哮喘和哮喘相关表型的基因，Ober 等人（1998）在 Hutterites 中进行了全基因组筛选，Hutterites 是欧洲血统的宗教隔离区。根据标准化方案评估 361 人的原始样本和 292 人的复制样本的哮喘表型。使用 292 个常染色体和 3 个 XY 假常染色体标记进行全基因组筛选。使用半参数似然比卡方检验和传递/不平衡检验，他们确定了 10 个区域中的 12 个标志物，这些标志物可能与哮喘或相关表型相关（似然比 P 小于 0.01）。4 个区域（5q23-q31、12q15-q24.1、19q13 和 21q21）的标志物在原始样本和复制样本中都显示出可能的联系，并在其他样本中显示出与哮喘表型的联系。此外，区域 3p24 中有 2 个相邻标记。2-p22 首次在哈特派中显示出可能的联系。结果表明，即使在孤立基因组数量相对较少的创始人群中，许多位点的易感性等位基因也可能影响哮喘表型，并且这些易感性等位基因可能是人群中常见的多态性。奥伯等人（2000 年）在 693 名哈特派教徒中进行了进一步的全基因组哮喘和特应性过敏基因位点筛查，他们是一个 15 代谱系的成员，样本量几乎是他们早期研究的两倍。由此产生的功率增加导致在 18 个染色体区域中鉴定出 23 个基因座，显示出连锁的证据，一般来说，比之前在该人群中报道的连锁显着高 10 倍。此外，本报告首次在哈特派中发现了与 11 个染色体区域的基因座的联系。

Wilkinson 等人使用定量分数作为其表型变量（1998）提出了哮喘与 12 号染色体上的一个区域相关的证据。

Holroyd 等人确定了另一个连锁作图区域（1998 年）。研究人员检查了长臂 XY 假常染色体区域与哮喘、血清 IgE 和支气管高反应性的联系。在 57 个高加索家庭中，多点非参数分析为 DXYS154 与支气管高反应性（P = 0.000057） 或哮喘（P = 0.00065） 之间的联系提供了证据。该基因组区域长约 320 kb，包含白细胞介素 9 受体基因（IL9R；300007）。这些结果表明控制哮喘和支气管高反应性的基因可能位于该区域并且IL9R是候选基因。

已经发现了许多导致遗传复杂条件的数量性状基因座（QTL），但很少发现致病基因。这主要是因为 QTL 的大小以及特定基因型与所研究疾病的定量表型之间的微妙联系。转基因小鼠已成功用于分析怀疑对数量性状有贡献的特征明确的基因。虽然这种方法对于一次检查一个基因非常有效，但对于调查包含许多通常与 QTL 相关的基因的大基因组区间可能是不切实际的。筛选与人类染色体 5q31 相对应的哮喘 QTL 基因（Marsh 等人，1994 年；Noguchi 等人，1997 年）Symula 等人（1999）根据研究表明改变基因剂量经常影响通常受该基因影响的定量表型，表征了一组大插入 5q31 转基因。这组人类 YAC 转基因，遗传 1-Mb 间隔的 5q31，包含 6 个细胞因子基因和 17 个部分表征的基因，筛选了几种哮喘相关表型的定量变化。对抗原处理具有改变的 IgE 反应的多个孤立转基因系共享一个 180-kb 区域，其中包含 5 个基因，包括编码白细胞介素 4（IL4；147780）和白介素 13（IL13；147683 ）的基因），它诱导 B 细胞中的 IgE 类转换。对这些小鼠和小鼠 Il4 和 Il13 转基因小鼠的进一步分析表明，Il4 和 Il13 表达的适度变化会影响体内哮喘相关表型。这种大插入转基因的功能筛选使Symula 等人成为可能（1999）鉴定影响体内QTL表型的基因。

横内等人（2000）使用 398 个标记对 47 个日本家庭（197 个成员）进行了全基因组连锁搜索，其中有超过 2 个螨敏感特应性哮喘患者（65 个受影响的同胞对）。在染色体 5q31-q33 上的 IL12B 基因（ 161561 ） 附近观察到与 4.8 的最大 lod 分数相关的重要证据。此外，还获得了 4p35 的 lod 得分为 2.7 和 13q11 的 lod 得分为 2.4 的暗示性证据。其他可能的连锁区域包括 6p22-p21.3，lod 2.1；12q21-q23，lod 1.9；和 13q14.1-q14.3，lod 2.0。本研究中建议的许多连锁基因座与高加索人群哮喘全基因组研究建议的连锁基因座相同或接近。

Lonjou 等人（2000 年）由哮喘遗传学联盟对哮喘易感性位置克隆的回顾性合作进行了初步分析。对 1,037 个家族的多个样本的证据组合支持 5q 细胞因子区域中导致哮喘易感性的基因座，IL4 基因附近的最大 lod 评分为 2.61，但没有特应性的证据。

帕尔默等人（2001）结合了来自 6,277 名受试者的 11 个数据集，研究了跨越染色体 5q31-q33 上的细胞因子簇的 35 个标记与“哮喘”二分法和总血清 IgE 水平相关的证据。结果没有提供任何在 5% 水平上显着的证据表明 5q31-q33 区域存在赋予哮喘或特应性易感性的基因座；然而，有一些微弱的证据（P = 0.077） 与哮喘病有关。作者认为 5q31-q33 中的基因座对哮喘易感性或总血清 IgE 水平至多有适度影响，可能无法在所有人群中检测到或存在，即使使用 2,400-2,600 的联合关联证据也难以检测到全同胞对。

徐等人（2001）对 533 个中国哮喘家庭中的数量性状基因座（QTL） 进行了全基因组筛查。他们研究了 9 种与哮喘相关的表型。该研究显示其中一种表型、对乙酰甲胆碱的气道反应性和染色体 2p25-p24 上的 D2S1780 之间存在显着联系（P 小于 0.00002），并为另外 6 个可能的 QTL 提供了暗示性证据（P 小于 0.002）。

迪齐尔等人（2001 年）使用 157 个常染色体微卫星标记调查了 EGEA 研究（哮喘遗传和环境流行病学研究）中至少有 2 个哮喘同胞的 107 个法国家庭。三角检验统计（TTS） 应用于 38 对发病年龄不一致的哮喘同胞对，表明位于染色体 7q 上的区域（距 pter 109 cM）的连锁和遗传异质性，这通过预分割样本检验（PST） 得到证实。这一发现表明与哮喘相关的遗传因素相关，但根据发病年龄的不同，相对基因型风险也不同，以 4 岁为截止点。迪齐尔等人（2001）提出7q上的基因可能是一个修饰基因，特别涉及哮喘发病的年龄，或者是与哮喘相关的易感基因，在疾病等位基因纯合子中发病年龄较早，而在杂合子中发病年龄较小。

Hakonarson 等人使用包括 596 名哮喘患者在内的 175 个冰岛大家庭（2002）使用 976 个微卫星标记进行了全基因组扫描。这些家庭是通过将冰岛国立大学医院的哮喘患者名单与整个冰岛国家的家谱数据库进行交叉匹配来确定的。他们检测到哮喘与染色体 14q24 的联系，等位基因共享 lod 评分为 2.66。在他们将基因座内的标记密度增加到平均每 0.2 cM 1 个微卫星后，lod 得分上升到 4.00。哈康纳森等人（2002）将该基因座命名为 AS1（ASRT1; 607277 ） 并得出结论，它代表了哮喘的主要易感基因。

叶等人（2002）调查了来自西澳大利亚的 80 个家庭（172 个同胞对），选择包括 3 个或更多的同胞，同时代表特应性和非特应性成员。对跨越 7 号染色体且平均间隔 2.6 厘米的 47 个微卫星标记进行了分型。与支气管对乙酰胆碱的反应（剂量反应斜率）的多点联系是双峰的并且在着丝粒处下降。重要的短臂簇包括 34 cM 和长臂簇 13.6 cM。与外周血嗜酸性粒细胞计数的联系密切反映了与剂量反​​应斜率的联系，表明该基因座影响两种表型。对父系和母系衍生等位基因连锁的单独测试表明，短臂上的大部分连锁来自男性减数分裂事件，而母系衍生的等位基因仅在染色体长臂上显示出显着的连锁证据。提出的亲本效应机制包括亲本等位基因特异性转录（印记）和一些未知的子宫内机制。

安德森等人（2002）构建了 1.5 Mb 区域的 BAC/PAC contig 物理图谱，该区域围绕染色体 13q14 上的 D13S273 微卫星标记，该区域以前在哮喘和特应性基因组筛选中相关联。172 对同胞（其中 12% 的儿童患有哮喘病）中的总血清 IgE 浓度与整个 contig 中的微卫星标记之间的关联测试检测到与 D13S273 的 200 kb 内的新型微卫星标记之间存在高度显着的关联。当对多重测试进行校正时，该关联仍然显着（P 小于 0.005）。D13S273附近的相邻微卫星显示出较弱的关联，表明特应性基因位于D13S1307-D13S272区域内。

拉比等人（2003 年）使用 12 号染色体上的 32 个微卫星标记对 55 个至少有 2 个哮喘同胞（212 个个体）的核心家庭进行基因分型。三个孤立且不同的基因座证明了表明存在联系的证据：哮喘在 68 cM（精确 P 值 = 0.05），气道反应性（PC20） 在 147 cM（P = 0.01），肺功能指数（FEV1 和 BDPR） 在 134 cM（P = 0.05 和 P 分别小于 0.01）。没有观察到与特应性相关的表型的联系。

墨菲等人（2009）发现 BMI（BMIQ15; 612967） 与染色体 17q23.2-q25.1 上 PRKCA 基因（176960） 中的 SNP 之间存在显着关联，涉及8个哥斯达黎加扩展家庭，涉及 415 个亲子三人组，最初确定哮喘患病状态（见611064和Celedon 等人，2007 年）以及在 457 个高加索家庭的 493 个后代中诊断出患有哮喘。PRKCA SNPs 与哮喘病状态之间的关联测试确定了一个显着相关的 SNP，rs11079657（组合校正 p = 2.6 x 10（-5））。

苏莱曼等人（2010）对 793 名患有哮喘的欧洲血统的北美儿童和 917 名患有儿童期哮喘的欧洲血统儿童进行了一项全基因组关联研究，并观察到哮喘与先前报道的染色体 17q21 基因座上的 SNP 之间存在关联（ASRT6; 611403 ） 和 1q31.3 上 540-kb 间隔中的另外 8 个 SNP。与哮喘最密切相关的 SNP 是rs2786098，在孤立系列中重复出现（组合 p = 9.3 x 10（-11））。染色体 1q31 上 8 个 SNP 中每一个的替代等位基因与 1,667 名非洲血统的北美儿童的哮喘密切相关（所有样本的比较，p = 1.6 x 10（-13））。苏莱曼等人（2010）注意到所有相关的 SNP 都对应到跨越 DENND1B 基因（613292） 和 CRB1 基因的 3-prime 末端（604210） 的单个连锁不平衡块。

▼ 分子遗传学

在 232 个高加索核心家庭的澳大利亚人口样本中，Palmer 等人（2000）研究了总和特定血清 IgE 水平、血嗜酸性粒细胞计数、1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC） 和气道反应性的遗传和环境因素。除 FVC 水平外，所有特征都与医生诊断的哮喘密切相关。该研究还表明存在与哮喘相关的病理生理特征的重要遗传决定因素。作者提出，总和特异性血清 IgE 水平、血嗜酸性粒细胞计数和气道对吸入激动剂的反应性是哮喘遗传易感性分子研究的合适表型。几乎没有证据表明共同的遗传决定因素影响这些性状，即它们似乎是遗传上不同的性状。

20 世纪下半叶哮喘和过敏性疾病的急剧增加部分归因于这一时期许多儿童感染的根除、抗生素的广泛使用以及总体上“更清洁”的生活方式。流行病学研究进一步支持了这种所谓的卫生假设，这些研究表明，在婴儿期参加日托服务的儿童和同胞较大的儿童患哮喘的可能性较小，这可能是因为这些儿童接触感染的风险增加。这些研究和其他研究表明，在生命早期接触“细菌”可能会促进免疫系统的发育，该系统在 T 辅助细胞（Th1） 和 Th2 细胞因子产生细胞方面是适当平衡的。霍夫詹等人（2005）研究了生命前 6 个月的日托暴露与 45 个候选位点的 72 个多态性基因型之间的相互作用，以及它们对细胞因子反应谱和生命第一年特应性表型发展的影响。他们发现 6 个相互作用（在 3 个基因座中的 4 个多态性）与“日托”对早期免疫表型有影响，其显着性 P 小于 0.001。该研究确定了影响免疫系统早期模式和随后哮喘发展的显着基因-环境相互作用，并强调了在遗传分析中考虑环境风险因素的重要性。

米尔斯坦等人（2006）开发了一种有效的测试策略，称为“聚焦相互作用测试框架”（FITF），以识别参与候选基因病例对照研究的上位相互作用的易感基因。在儿童健康研究的哮喘病例对照数据应用中，FITF 确定了 NQO1 基因（ 125860 ）、髓过氧化物酶基因（MPO; 606989 ） 和过氧化氢酶基因（CAT; 115500 ） 3 个基因之间的显着多位点效应参与氧化应激途径。在主要由非裔美国人和亚裔美国儿童组成的孤立数据集中，这 3 个基因也显示出与哮喘状态显着相关（P = 0.0008）。

与染色体 2p24 上的 KCNS3 的关联

使用基于Xu 等人的连锁发现的位置候选基因方法（2001），郝等（2005）分析了 228 名具有极端气道高反应性的个体和 444 名对照的 KCNS3 基因（ 603888 ） 中的 3 个 SNP，均来自Xu 等人使用的同一人群（2001 年）。在单 SNP 分析中，rs1031771 G 等位基因（OR，1.42；p = 0.006）和rs1031772 T 等位基因（OR，1.40；p = 0.018）与显着较高的气道高反应性风险相关；单倍型分析也检测到显着的关联（p = 0.006）。郝等人（2005）表明位于 KCNS3 的 3 素下游区域的 SNP 在气道高反应性的病因学中具有重要作用。

与染色体 2q22 上的 HNMT 的关联

有关易感性与 HNMT 基因多态性的可能关联的讨论，请参见605238。

与染色体 4q13-q21 上的 MUC7 的关联

柯克布莱德等人（2001）研究了 MUC7 基因的可变数量串联重复（VNTR）（ 158375.0001） 在一系列有和没有相关哮喘的北欧特应性个体中。MUC75 等位基因在特应性哮喘患者中比在特应性非哮喘患者中更为罕见。所有特应性个体与所有非特应性的比较显示没有差异，而所有哮喘个体与所有非哮喘个体的比较显示哮喘组的 MUC75 频率降低。特应性哮喘患者中 MUC7*5 等位基因的频率显着降低，这可以通过等位基因和与细菌的不同相互作用之间的可能关联来解释，因为糖基化结构域被认为至少部分负责细菌结合，从而使细菌要从上皮表面清除。

卢梭等人（2006）跟进他们早期的报告，即 MUC75 等位基因在哮喘患者中不太普遍，这表明在呼吸功能中具有保护作用。他们确定了 MUC7 基因的其他 SNP，并使用这些新发现的 SNP，对Kirkbride 等人先前研究的队列和对照进行了单倍型分析（2001 年）。每个基因座之间的单倍型多样性低且关联性强，携带 MUC75 的单倍型在哮喘患者中的频率低于对照组。通过对 MRC 国家健康与发展调查 1946 年纵向出生队列的基因型和单倍型分析，可以获得发育、环境和呼吸健康数据，Rousseau 等人（2006）表明携带 MUC7*5 的单倍型与 53 岁时更高的 1 秒用力呼气量（FEV1）、FEV1 与年龄相关的下降减少和喘息发生率降低有关。

与染色体 5q31 上的 IL13 的关联

霍华德等人（2001）报道 IL13 基因的 -1112C-T 启动子变体（ 147683.0001 ），他们称为 -1111C-T，对支气管高反应性和哮喘易感性有显着贡献，但对总血清 IgE 水平没有显着影响。

海因茨曼等人（2000）确定 IL13 的 R130Q 变体（ 147683.0002 ），他们称为 R110Q，与来自英国和日本的病例对照人群的哮喘相关（峰值优势比（OR） = 2.31，95% 置信区间，1.33 - 4.00 ）; 该变体还预测了日本普通儿科人群中的哮喘和较高的血清 IL13 水平。

与染色体 5q31-q33 上的 IL12B 的关联

有关哮喘易感性与 IL12B 基因变异之间可能关联的讨论，请参见161561。

与染色体 5q31-q34 上的 SCGB3A2 的关联

尼米等人（2002）鉴定了 UGRP1 基因（ 606531.0001 ） 的启动子区域中的 -112G-A 多态性。在日本受试者中，具有杂合或纯合形式的 -112A 等位基因的人患哮喘的可能性是具有野生型等位基因（G/G） 的人的 4.1 倍。在对照个体中，A 等位基因的频率为 10%；在 84 名哮喘患者中，这一比例为 22%。

与染色体 5q32-q34 上的 ADRB2 的关联

有关哮喘易感性与 ADBR2 基因变异之间可能关联的讨论，请参见109690。

与染色体 6p21 上的 HLA-G 的关联

尼古拉等人（2005）指出，哮喘和相关表型与 6p21 的联系已在 7 个基因组筛选中报告，使其成为基因组中复制最多的区域；然而，由于许多单独影响较小的基因可能会导致风险，因此很难识别哮喘易感基因座。尼古拉等人（2005）提供了来自 4 个孤立样本（芝加哥家族、芝加哥三人组、哈特派和荷兰家族）的证据，支持 HLA-G（ 142871 ） 作为 HLA 区域 6p21 上的新型哮喘和支气管高反应性易感基因。他们推测该基因可能会导致与该区域相关的其他炎症性疾病的风险。

与染色体 6p21.2 上的 PLA2G7 的关联

克鲁斯等人（2000）在白种人人群中发现了与特应性和哮喘相关的 PLA2G7 变体：变体 thr198 等位基因（I198T; 601690.0002 ） 与特应性人群中的总 IgE（ 147050 ） 浓度和哮喘人群中的哮喘高度相关；并且发现变异 val379 等位基因（A379V；601690.0003）与特应性人群中的特异性致敏性和哮喘人群中的哮喘高度相关。

与染色体 6p21.3 上的 TNFA 相关

维特等人（2002）评估了236 例和 275 例非哮喘对照者的 TNF 基因-308G-A 启动子多态性（ 191160.0004 ） 与哮喘风险之间的关系。Logistic 回归分析表明，拥有 1 或 2 个 -308A 等位基因拷贝会增加哮喘风险（优势比 = 1.58），当将病例限制为急性哮喘患者时，其幅度会增加（优势比 = 1.86，P = 0.04）或进一步将受试者限制为有哮喘家族史和欧美血统的人（优势比 = 3.16，P = 0.04）。在 LTA 基因的第一个内含子中观察到 G-to-A NcoI 多态性的关联较弱（ 153440）（调整优势比 = 1.41），对这两个基因的分析表明只有 TNF -308A 等位基因会增加哮喘的风险。

申等人（2004）对 550 名韩国哮喘患者和 171 名对照者在 TNFA 中的 5 个 SNP 和 LTA 中的 2 个 SNP 进行基因分型。在 TNF 基因簇中可以构建六种常见的单倍型。TNFA -308G-A 多态性与哮喘风险显着相关（p = 0.0004）。哮喘患者中含有-308A等位基因的基因型的频率（9.8%）远低于正常对照组（22.9%）。这种多态性对哮喘的保护作用在按特应性状态划分的亚组中也很明显（在非特应性受试者中 p = 0.05，在特应性受试者中 p = 0.003）。最常见的 TNF 基因簇单倍型 TNF-ht1-GGTCCGG 与哮喘患者的总血清 IgE 水平（ 147050 ） 相关，尤其是在非特应性患者中（p = 0.004）。

青木等人（2006）在 2 个孤立的日本人群中未发现 TNF -308G-A 多态性与儿童特应性哮喘之间存在显着关联；然而，对总共 2,477 名哮喘患者和 3,217 名对照个体的荟萃分析表明，-308G-A 多态性与哮喘显着相关。固定或随机效应的组合优势比为 1.46（分别为 p = 0.0000001 和 p = 0.00014）。

与染色体 6p21.3 上的 HLA-DRB1 的关联

在由来自澳大利亚农村城镇巴瑟尔顿的 230 个家庭的 1,004 人组成的人口样本中，Moffatt 等人（2001）研究了哮喘的数量性状与 HLA-DRB1 基因座（ 142857 ） 之间的关联。他们发现与哮喘的分类表型或血液嗜酸性粒细胞计数和支气管高反应性的数量性状无关。作者检测到 HLA-DRB1 等位基因与总血清 IgE 浓度和针对单个抗原的 IgE 滴度之间存在很强的关联。结果表明，HLA-DRB1 等位基因不能解释哮喘与 6 号染色体上主要组织相容性复合体区域的联系。

莫法特等人（2010）对 10,365 名医生诊断为哮喘的人和 16,110 名未受影响的人进行了全基因组关联研究，所有这些人的血统都匹配。只有 HLA-DRB1 显示出与总血清 IgE 浓度显着的全基因组关联（P = 8.3 x 10（-15）），并且与 IgE 水平密切相关的基因座与哮喘无关。莫法特等人（2010）指出，总血清 IgE 水平的升高在哮喘的发展中具有次要作用。

与染色体 7p15-p14 上的 NOD1 的关联

海西等人（2005）在 NOD1 基因（ 605980 ）的内含子 9 的开头附近发现了一个插入缺失多态性（ND1+32656） ，占 2 个家族中总血清 IgE 变异的大约 7%。在一项对 600 名哮喘儿童和 1,194 名超正常对照进行的孤立研究中，插入等位基因与高 IgE 水平以及哮喘相关。海西等人（2005）假设特定细菌产物的细胞内识别可能会影响儿童哮喘的存在。

与染色体 7q11.23 上的 CCL24 的关联

eotaxin 基因家族（CLL11, 601156；CCL24, 602495；和 CCL26, 604697）募集并激活携带 CCR3（ 601268 ） 的细胞，例如在过敏性疾病中起主要作用的嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 Th2 淋巴细胞。申等人（2003）在 3 个 eotaxin 基因座中的 17 个多态性上对 721 名成员的哮喘队列进行基因分型。统计分析显示，CCL24 +1265A-GG 等位基因在哮喘患者中的频率显着低于正常健康对照组（0.14 对 0.23，P = 0.002），并且含有 CCL24 +1265A-GG 等位基因的基因型的分布也显着降低。哮喘患者的比例要低得多（26.3% vs 40.8%，P = 0.003）。此外，CCL11 中的一个非同义 SNP，+123Ala 至 Thr，与总血清 IgE 水平显着相关（P = 0.002 至 0.02）。CCL11+123Ala对Thr对总血清IgE的影响呈基因剂量依赖性。作者提出，哮喘的发生可能与 CCL24 +1265A-G 多态性有关，对高 IgE 产生的易感性可能归因于 CCL11 +123Ala 至 Thr 多态性。

与染色体 11q12 上的 GPR44 的关联

CRTH2 基因（GPR44；604837）编码前列腺素 D2 受体（PGD2；见176803），位于非裔美国人家庭染色体 11q 上哮喘的峰值连锁区域内。黄等人（2004）对哮喘和常见的 1544G/C 和 1651G/A（ rs545659） CRTH2 的 3 素非翻译区中的 SNP。作者报告了 1651G 等位基因连锁的重要证据（P = 0.003）。单倍型分析产生了 GG 单倍型连锁不平衡的额外证据（P 小于 0.001）。在 2 个孤立人群中进行的基于人群的病例对照分析表明，GG 单倍型与非裔美国人人群（P = 0.004）和中国儿童（P 小于 0.001）的哮喘显着相关。在中国儿童中，1651G 等位基因在近致死性哮喘患者中的频率显着高于轻度至中度哮喘患者（P = 0.001）和正常对照组（P 小于 0.001）。转录脉冲实验表明，与非遗传的 CA 单倍型相比，GG 单倍型赋予了显着更高水平的报告 mRNA 稳定性，

与染色体 11q12.3-q13 上的 SCGB1A1 的关联

参见192020.0001讨论 SCGB1A1 基因对哮喘变异的易感性之间可能存在的关联。

与染色体 12q13 上的 STAT6 的关联

Duetsch 等人（2002）鉴定了 STAT6 基因中的 13 个单核苷酸多态性（SNP）（ 601512），并在 108 个高加索同胞对中测试了它们与哮喘和相关特征（总血清 IgE 水平、嗜酸性粒细胞计数和支气管激发后剂量反应曲线的斜率）的关联/关联。外显子 1 中的 SNP 和 GT 重复均未显示与哮喘的关联/关联。发现内含子 18 中的 SNP 与总 IgE 水平增加之间存在显着关联（P = 0.0070），以及 GT 重复多态性的等位基因 A4 与嗜酸性粒细胞计数增加之间存在关联（P = 0.0010）。作者得出结论，人类 STAT6 基因更可能参与嗜酸性粒细胞增多症的发展和总 IgE 水平的变化，而不是促成哮喘的发病机制。

使用免疫细胞化学，Christodoulopoulos 等人（2001）测量了特应性和非特应性哮喘患者和对照组支气管活检标本中 STAT6 的表达，发现特应性和非特应性哮喘患者的 STAT6 免疫反应细胞比对照组多（p 小于 0.0001 和 0.05 ， 分别）。作者观察到非特应性哮喘与特应性哮喘相比，表达 STAT6 蛋白的细胞较少（p 小于 0.0001），并得出结论，由于 STAT6 表达较低，IL4R 信号传导减少可能是非特应性哮喘的一个特征。

在对 214 名英国白人受试者进行的病例对照关联研究中，Gao 等人（2004）证明了 STAT6 基因外显子 1 中具有 13-GT 重复序列的等位基因与哮喘显着相关（OR，1.52；95% CI，1.02-2.28；p = 0.027），而 16-GT 等位基因与哮喘呈负相关（p = 0.018）。此外，与具有 16-GT 等位基因的个体相比，具有 13-GT 等位基因的个体具有更高的 IgE 水平（p = 0.004）。与 Jurkat、HMC-1 和 BEAS-2B 细胞系中的 16-GT 等位基因相比，不同等位基因的瞬时转染分析显示 13-GT 等位基因的转录活性显着提高。高等人（2004）得出的结论是，他们的研究结果表明 STAT6 基因的 GT 重复多态性有助于对特应性哮喘和总血清 IgE 水平的易感性，并且 GT 重复序列长度的变化影响启动子活性的调节。

与染色体 13q14 上的 PHF11 的关联

张等人（2003）使用血清 IgE 浓度作为数量性状来绘制 13q14 区域的特应性和哮喘易感基因。他们将数量性状基因座（QTL） 定位在一个综合的单核苷酸多态性（SNP） 图中。他们发现与 IgE 水平的重复关联归因于 PHF11 基因中的几个等位基因（ 607796 ）。他们还发现这些变异与严重的临床哮喘有关。

与染色体 16p12.1-p11 上的 IL4R 的关联

白细胞介素 13 或白细胞介素 4 与 IL4 受体（IL4R; 147781 ） 的结合诱导 Th2 淋巴细胞极化的初始反应。IL13 和 IL4 均由 Th2 细胞产生，并且能够在过敏原暴露后诱导 B 细胞的同种型类别转换以产生 IgE。这些细胞因子也有一个共同的受体成分，IL4R-α（IL4RA）。霍华德等人（2002 年）调查了荷兰家庭人口中的 5 个 IL4RA 单核苷酸多态性，这些家庭通过哮喘先证者确定。通过将先证者及其配偶视为不相关的样本，他们观察到特应性和哮喘相关表型与几种 IL4RA 多态性的显着关联，包括 S503P（ 147781.0003）） 和总血清 IgE 水平（P = 0.0007）。检测到 IL4RA 中的 S503P 与 IL13 中的 -1112C-T 启动子变异（ 147683.0001 ）之间存在显着的基因-基因相互作用，之前显示与支气管高反应性相关。与具有非风险基因型的个体相比，具有两种基因风险基因型的个体患哮喘的风险几乎高出 5 倍。这些数据表明，IL4RA 的变化导致总血清 IgE 水平升高，IL4RA 和 IL13 之间的相互作用显着增加了个体对哮喘的易感性。

与染色体 17q21.1-q21.2 上的 CCL11 的关联

巴特拉等人（2007）分析了 235 名哮喘患者和 239 名年龄、性别和种族匹配的对照以及 230 个家庭的 CCL11 基因的 3 个多态性和位于该基因上游 10.9 kb 的一个六核苷酸（GAAGGA）n 重复序列（ 601156.0002 ）来自印度北部的哮喘病。作者发现六核苷酸重复与哮喘之间存在高度显着的关联（p = 3 x 10（-6））。

与染色体 20p13 上的 ADAM33 的关联

范 Eerdewegh 等人（2002）对 460 个高加索家庭进行了全基因组扫描，并确定了染色体 20p13 上与哮喘（lod = 2.94） 和支气管高反应性（lod = 3.93） 相关的基因座。使用病例对照、遗传不平衡和单倍型分析，对 23 个基因中的 135 个多态性进行的调查确定 ADAM33 基因（ 607114 ） 与哮喘显着相关（P = 0.04-0.000003）。

染色体 5q34 上哮喘严重程度的性别特异性修饰物

Seibold 等人 在 2 个孤立的非裔美国哮喘患者组中，共 199 名男性和 310 名女性（2008） KCNMB1 基因（ 603951 ） 中的基因分型变体，发现外显子 4 中的 818C-T 变体导致 arg140 到 trp（R140W） 替代，与 FEV1 的临床显着下降相关（-13% ） 在男性而非女性哮喘患者中（合并 p = 0.0003）。R140W 突变通道的膜片钳电生理研究表明通道开口显着减少。R140W 变异在非洲裔美国哮喘患者中的等位基因频率为 5.9%，但在 96 名波多黎各人、96 名墨西哥人、86 名高加索人和 7 名亚洲哮喘患者中未发现。塞博尔德等人（2008）估计有 10% 患有哮喘的非裔美国男性携带 818T 等位基因，并且有更大的气道阻塞和哮喘发病率增加的潜在风险。

▼ 动物模型

德桑克蒂斯等人（1995）发现源自 A/J 和 C57BL/6J 的 F1 小鼠表现出类似于 A/J 小鼠哮喘样表型的表型。由于对 MCh 的气道反应没有分离为单个基因座，他们使用Wright（1978）的方法来估计负责调节气道反应性的基因座的分离指数或数量。这种方法假设所有基因座对相关表型的表达做出同等贡献。

Gleich 和 Kita（1997）回顾了来自小鼠模型研究的人类支气管哮喘的见解。

德桑克蒂斯等人（1995）显示与小鼠 2 号和 15 号染色体上的 2 个基因座 Bhr1 和 Bhr2 有显着联系。第三个基因座 Bhr3 对应到小鼠 17 号染色体。总的来说，这 3 个基因座约占气道反应性遗传变异的 26% A/J 和 C57BL/6J 小鼠之间。这些基因座中的每一个都在与哮喘病理生物学有关的候选基因座附近作图。候选基因包括小鼠第 2 号染色体上的白细胞介素-1-β（ 147720 ） 的小鼠对应基因；白细胞介素2B受体（146710）和位于小鼠15号染色体上的血小板衍生生长因子B链（ 190040 ）；和肿瘤坏死因子-α（TNFA; 191160 ） 和其他位于小鼠 17 号染色体上的基因。

谦逊等人（2000）表明，在过敏性气道疾病的小鼠模型中，C3a 受体（C3AR1; 605246 ） 的基因缺失可防止过敏原攻击后出现的肺生理变化。此外，人类哮喘患者在过敏原而非盐水的肺内沉积后产生显着水平的配体 C3a。谦逊等人（2000）提出，除了获得性免疫反应外，先天免疫系统和补体（尤其是 C3a）也参与了哮喘的发病机制。

松冈等人（2000）产生了缺乏前列腺素 D2 受体（DP; 604687 ） 的小鼠。具有卵清蛋白的纯合突变体DP -/- 小鼠的致敏和气溶胶攻击诱导了IgE血清浓度的增加，类似于遭受这种哮喘模型的野生型小鼠中的那些。然而，与野生型动物相比，卵白蛋白攻击的DP -/- 小鼠肺中TH2细胞因子的浓度和淋巴细胞积累的程度大大降低。此外，DP -/- 小鼠仅表现出嗜酸性粒细胞的边缘浸润并且未能发展气道高反应性。因此，前列腺素 D2 可作为肥大细胞衍生的介质来触发哮喘反应。

Karp 等人使用微阵列分析肺基因表达和基于 SNP 的基因分型（2000）将小鼠 2 号染色体上的C5（ 120900 ） 鉴定为哮喘小鼠模型中过敏原诱导的气道高反应性的易感基因座。回交和 SNP 分析表明，A/J 和 AKR/J 小鼠的 C5 基因中的 2 bp 缺失导致 C5 缺乏，与气道高反应性相关，而 C5 充足的菌株不会发展为哮喘。先前的研究表明，向易感小鼠施用 IL12（ 161560 ） 可使它们对哮喘诱导产生抵抗力（ Gavett 等人，1995 年）。封锁 C5R1（ 113995） 在人类单核细胞中引起显着的、剂量依赖性的 IL12 产生抑制，以及 TNFA 分泌的抑制和 IFNG（ 147570 ） 介导的 IL10（124092） 产生抑制，尽管对 IL10 产生没有总体影响。这些结果表明C5缺乏导致抗炎表型。卡普等人（2000）指出，以前的全基因组筛查已发现哮喘易感性与 C5（Ober 等人，1998 年；Wjst 等人，1999 年）和 C5R1（哮喘遗传学合作研究，1997 年；Ober 等人）相关的证据。 ., 1998 ） 染色体区域。

TH2 型细胞因子由 5q23-q35 上的基因编码，该基因与小鼠 11 号染色体上的一个区域同源。McIntire等人（2001）产生了同类小鼠，称为 HBA 小鼠，包含从 DBA/2 小鼠遗传的 11 号染色体片段，在高反应者 BALB/c 背景下具有低 TH2 反应。与 BALB/c 小鼠相比，HBA 小鼠产生的 IL4、IL13 和 IL10 显着减少，并且抗原诱导的气道高反应性（AHR） 较低。麦金太尔等人（2001）提出在小鼠 11 号染色体上存在 T 细胞和气道表型调节剂（Tapr） 基因座。通过简单的序列长度多态性和回交分析，他们将 Tapr 的定位范围缩小到 IL4 细胞因子簇的着丝粒超过 5 cM 的区域。Tapr 基因座与大鼠肾损伤分子 1 基因（Kim1） 同源物中的标记非重组。通过同线性同源性和数据库分析，作者将 Tapr 基因座与人类染色体 5q33.2 联系起来。通过 EST 数据库分析，McIntire 等人（2001）将甲型肝炎病毒（HAV） 细胞受体-1（HAVCR1; 606518 ） 鉴定为大鼠 Kim1 的人类同源物。通过使用基于大鼠 Kim1 序列的引物对活化的小鼠脾细胞进行 PCR，McIntire 等人（2001）获得了编码小鼠 Tim1（T 细胞、免疫球蛋白结构域、粘蛋白结构域 protein-1）和 Tim2 的 cDNA。推导出的 305 个氨基酸 Tim1 和 Tim2 蛋白分别与 HAVCR1 有 42% 和 32% 相同。第三种 Tim 蛋白 Tim3（ 606652 ） 编码 281 个氨基酸的蛋白。BALB/c 和 HBA Tim 序列的比较揭示了 Tim1 和 Tim3 中的多态性，但在 Tim2 中没有发现。与 HBA 小鼠相比，Tim1 多态性与 BALB/c 小鼠中更高的 TH2 反应的发展相关。麦金太尔等人（2001）表明 HAV 与人类 Tim1 的相互作用可能会降低 TH2 分化并降低患哮喘的可能性。可变 TIM1 等位基因可以预防严重的 HAV 疾病，同时保持对哮喘的易感性。

Akbari 等人使用自然杀伤 T（NKT） 细胞缺陷小鼠（2003）表明，过敏原诱导的气道高反应性是哮喘的主要特征，在没有 V-α-14i NKT 细胞的情况下不会发生。NKT 细胞缺陷小鼠未能发展气道高反应性并不是因为这些小鼠不能产生 2 型 T 辅助（Th2） 反应，因为在非粘膜部位皮下免疫的 NKT 细胞缺陷小鼠会产生正常的 Th2 偏向回应。过继转移产生 IL4（ 147780 ） 和 IL13（ 147683 ）的四聚体纯化的 NKT 细胞可以逆转气道高反应性的失败） 对缺乏 NKT 细胞的不变 T 细胞受体的 Ja281 -/- 小鼠，或向 Cd1d 缺陷小鼠施用直接影响气道平滑肌细胞的重组 IL13。因此，肺 V-α-14i NKT 细胞关键地调节哮喘的发展和针对标称外源性抗原的 Th2 偏向呼吸免疫。

郭等人（2003）发现气管内施用 PI3K 抑制剂或携带 PTEN（ 601728 ） cDNA 的腺病毒可减少哮喘小鼠模型中的支气管炎症和气道高反应性。Pi3k 活性在过敏原（卵白蛋白）攻击后增加，而 Pten 蛋白表达和活性在过敏原攻击后降低。免疫反应性 Pten 定位于对照小鼠细支气管周围的上皮层，但 Pten 染色在哮喘肺中消失。PI3K 抑制剂或腺病毒 PTEN 给药降低了支气管肺泡灌洗液中的Il4、Il5（ 147850 ） 和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（RNASE3; 131398 ） 水平。郭等人（2003）得出结论，PTEN 可能在哮喘的发病机制中发挥作用。

李等人（2004 年）创建了一个转基因小鼠品系，他们称之为 PHIL，它们特别缺乏嗜酸性粒细胞，但具有完整的造血衍生细胞。PHIL 小鼠的过敏原挑战表明，嗜酸性粒细胞是肺粘液积聚和与哮喘相关的气道高反应性所必需的。李等人（2004）建议开发无嗜酸性粒细胞的小鼠可以明确评估与该粒细胞相关的许多人类疾病，包括过敏性疾病、寄生虫感染和肿瘤发生。

谦逊等人（2004）研究了Yu 等人产生的嗜酸性粒细胞耗尽的小鼠（2002 年）。他们表明，在嗜酸性粒细胞谱系完全消融的小鼠中，气道高反应性和粘液分泌的增加与在野生型小鼠中观察到的相似，但嗜酸性粒细胞缺乏的小鼠受到支气管周围胶原沉积和气道平滑肌增加的显着保护。谦逊等人（2004 年）得出结论，他们的数据表明嗜酸性粒细胞对气道重塑有很大贡献，但对过敏原引起的肺功能障碍不是必需的，并支持嗜酸性粒细胞靶向治疗在慢性哮喘中的重要作用。

S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO） 是一种内源性支气管扩张剂，从哮喘气道中耗尽，表明具有保护作用。阙等人（2005）报告说，在过敏原攻击后，表现出气道高反应性的野生型小鼠气道中的酶 GSNO 还原酶（GSNOR; 103710 ） 水平升高，并且肺 S-亚硝基硫醇（SNO） 被耗尽。相比之下，具有 Gsnor 基因缺失的小鼠表现出肺 SNOs 的增加，并且受到保护免受气道高反应性的影响。阙等人（2005）得出结论，由 GSNOR 管理的内源性 SNO 是气道反应性的关键调节剂。

舒姆等人（2006）在过敏性气道炎症模型中检查了 Fabp4（ 600434 ） 缺陷小鼠，发现白细胞，尤其是嗜酸性粒细胞浸润到气道中高度依赖于 Fabp4 功能。T 细胞启动不受 Fabp4 缺乏的影响，这表明 Fabp4 在肺内局部起作用，并且对骨髓嵌合体的分析表明非造血细胞（最有可能是支气管上皮细胞）是 Fabp4 在过敏性气道炎症中的作用部位。舒姆等人（2006）得出结论，FABP4 调节过敏性气道炎症，并可能在脂肪酸代谢和哮喘之间提供联系。