子宫平滑肌瘤

已知至少一种形式的子宫平滑肌瘤（UL）是由于重组修复基因 RAD51B（ 602948 ）的同种型与高迁移率族蛋白基因 HMGIC（ HMGA2；600698）。

已经观察到子宫平滑肌瘤与 HMGIC 基因的其他融合伴侣，即 ALDH2（ 100650 ）、COX6C（ 124090 ）和 HEI10（ 608249 ）（参见这些条目）。基于编码延胡索酸水合酶的基因突变（FH； 136850；见150800），子宫平滑肌瘤也与皮肤平滑肌瘤和肾细胞癌相关。还有证据表明，平滑肌瘤的发展涉及肌成纤维细胞表型，其特征是编码细胞外基质蛋白的基因失调，特别是皮肤桥蛋白表达降低（ 125597 ），这是与瘢痕疙瘩（ 148100 ）共有的特征。

▼ 说明

子宫平滑肌瘤（UL），俗称肌瘤，是子宫肌层的良性肿瘤。它们是女性中最常见的盆腔肿瘤，存在于超过 75% 的育龄女性中。大约 20% 到 25% 的 UL 女性在怀孕期间表现出月经过多、不孕、盆腔疼痛和一系列并发症等症状。UL 是美国子宫切除术的主要原因，占所有子宫切除术的 30%（Eggert 等人总结，2012 年）。

▼ 细胞遗传学

在来自 34 名患者的组织学良性子宫平滑肌瘤中，Heim 等人（1988）在 4 名患者的肿瘤中发现了明显相同的相互易位 t（12;14）（q14-15;q23-24）。第 5 名患者出现在（2;14）（p11;p11）。22例肿瘤具有正常的女性补体，其余7例肿瘤未确定核型。

Vanni 和 Lecca（1988）在单个子宫平滑肌瘤中发现了 t（X;12）（p22.3;q15）易位，并提出 12q14-q15 区域可能有 1 个或多个基因参与肿瘤增殖，因为同一区域曾参与多形性唾液腺腺瘤（ 181030 ）和脂肪瘤（ 151900 ）。

Schoenmakers 等人（1999）证明 14q23-q24 上的 RAD51B 基因的一种不寻常同种型是具有易位 t（12;14）的子宫平滑肌瘤中 HMGIC 的优先易位伴侣。

▼ 发病机制

为了研究参与子宫平滑肌瘤发病机制的分子机制，Lessl 等人（1997）确定了直接早期基因 c-fos（ 164810 ）、c-myc（ 190080 ）和 c-jun（ 165160 ）以及雌激素受体（ESR; 133430 ）和孕酮受体（PGR; 607311），在人类子宫肌层和平滑肌瘤的组织样本中。他们发现肿瘤中的 c-fos mRNA 明显减少。与子宫肌层样本相比，他们发现平滑肌瘤中的 c-fos 蛋白水平较低，而大多数平滑肌瘤中 c-jun 和 c-myc 的转录本丰度较低，这些数据得到了证实。ESR 和 PGR 蛋白的免疫组织化学研究证实了这些结果。作者得出结论，原癌基因，尤其是 c-fos 的失调表达与平滑肌瘤的发病机制有关。

为了研究子宫平滑肌瘤的分子发病机制，Mao 等人（1999 年）使用 67 个荧光标记的寡核苷酸引物扩增覆盖所有常染色体的微卫星基因座，对 12 名患者的 102 例平滑肌瘤进行了等位基因分析。基因组的任何区域都没有显示出频繁的杂合性丢失（LOH）；然而，在 7q 观察到最高的 LOH 率（9%），这与之前的细胞遗传学观察结果一致。子宫平滑肌瘤有时是多发性的，一般来说，其他类型肿瘤的多发性与疾病的遗传易感性有关。由于研究的 12 名患者中的每人都有多个肿瘤，Mao 等人（1999）寻找等位基因特异性 LOH 的证据，这可能表明存在潜在的易感基因。然而，没有检测到等位基因特异性 LOH 的证据，这表明如果多发性子宫平滑肌瘤病例是由潜在的易感基因引起的，则不太可能是隐性癌基因。

▼ 测绘

霍奇等人（2009 年）分析了 HMGA2 基因的 5 素 UTR 中的（TC）n 重复序列和 17 个跨越 HMGA2 基因的 SNP，在 248 个白人家庭中，姐妹对受子宫平滑肌瘤影响，并确定了单个 TC 遗传之间的显着关联重复等位基因 TC227，对应于 27 个 TC 重复，以及 UL 的发展（校正 p = 0.0049）。相同的 TC227 重复也与身材降低有关（ 611547 ）。

待确认的关联

查等人（2011）进行了一项全基因组关联研究，其中分析了 1,607 名临床诊断为子宫肌瘤的个体和 1,428 名女性对照的 457,044 个 SNP。在 3,466 个额外病例和 3,245 名女性对照中进一步对 SNP 显示暗示性关联（p 小于 5 x 10（-5））进行基因分型。染色体 10q24.33、22q13.1 和 11p15.5 上的三个位点揭示了全基因组与子宫肌瘤的显着关联。在这些基因座中的每一个的组合分析中显示最显着关联的 SNP 是rs7913069（p = 8.65 x 10（-14）, 优势比 = 1.47）, rs12484776（p = 2.79 x 10（-12）, 优势比 = 1.23）和rs2280543（p = 3.82 x 10（-12）, 优势比 = 1.39）。

对种族易感性、双胞胎研究和家族聚集的分析支持了子宫平滑肌瘤易感性的遗传成分。埃格特等人（2012 年）对来自“寻找肌瘤基因”研究的 261 个受白色子宫平滑肌瘤影响的姐妹对家族的全基因组 SNP 连锁面板进行基因分型和分析。在 10p11（lod = 4.15）和 3p21（lod = 3.73）中检测到两个显着的连锁区域，另外 5 个连锁区域的 lod 得分大于 2.00。GWA 在 2 个孤立的白人女性队列中进行，并进行了荟萃分析。一个 SNP（ rs4247357）被鉴定为达到全基因组显着性的 ap 值（p = 3.05 x 10（-8）, 优势比 = 1.299）。候选 SNP 位于染色体 17q25.3 中的连锁峰和连锁不平衡块中，其跨越基因脂肪酸合酶（FAS; 600212 ）、含卷曲螺旋结构域的蛋白 57（CCDC57）和 SLC16A3（ 603877 ）。通过组织微阵列免疫组织化学，Eggert 等人（2012）发现与匹配的子宫肌层组织相比，子宫平滑肌瘤影响组织中的 FAS 水平升高（3 倍）。FAS 转录物和/或蛋白质水平在各种肿瘤中上调并与肿瘤细胞存活有关。

▼ 分子遗传学

因为编码富马酸水合酶（FH）的基因突变是子宫平滑肌瘤综合征形式的基础，即多发性皮肤和子宫平滑肌瘤（ 150800 ），因此Gross 等人（2004）调查了 FH 基因的突变是否可能使女性易患非综合征性 UL。他们对来自 123 个家庭的 DNA 进行了遗传连锁研究，这些家庭至少包含一对受影响的姐妹对。此外，为了评估具有 1q 重排的 UL 中的 FH 损失频率，他们对具有 1q 重排的 UL 进行了 FISH 分析。对基因分型数据的分析揭示了在诊断时年龄小于 40 岁的研究参与者中与 FH 区域相关的证据（p = 0.04）。FISH 结果显示，11 个 UL 中有 9 个不存在 1 个 FH 拷贝。格罗斯等人（2004）得出结论，FH 的丧失可能是非综合征 UL 子集发病机制中的一个重要事件。

马基宁等人（2011）对来自 17 名不同患者的 18 例子宫平滑肌瘤进行了全外显子组测序，并在 10 例中发现了 MED12 基因的肿瘤特异性突变。对另外 207 例肿瘤的分析发现了 MED12（300188）中的突变，MED12（ 300188 ）是介体复合物的一个亚基，在来自总共 80 名患者的 70%（159/225）的肿瘤中。介体复合物是一个 26 个亚基的转录调节因子，它将 DNA 调节序列连接到 RNA 聚合酶 II 起始复合物（见180660）。Makinen 等人鉴定的所有突变（2011）位于外显子2，表明MED12该区域的异常功能有助于肿瘤发生。