腺苷脱氨酶

ADA 基因编码腺苷脱氨酶（ EC 3.5.4.4 ），这是一种在嘌呤分解代谢途径中催化腺苷和脱氧腺苷不可逆脱氨的酶。有关腺苷脱氨酶复合蛋白的描述，请参见 DPP4（ 102720 ）。

▼ 克隆与表达

威金顿等人（1983）从人类 T 细胞淋巴母细胞 cDNA 文库中分离出部分 ADA cDNA 序列。Northern印迹分析检测到一个小的5.8-kb 和一个主要的1.6-kb mRNA 转录物。发现 T 淋巴母细胞系中的 ADA 免疫反应蛋白和可翻译的 ADA mRNA 比 B 淋巴母细胞系中的高 6 到 8 倍，这对应于与 B 细胞相比，T 细胞中的 ADA 催化活性和蛋白质增加。差异主要是由于 ADA 蛋白降解速率的差异。

瓦莱里奥等人（1984）分离出一个全长 ADA cDNA，编码一个 363 个氨基酸的蛋白质，分子量为 40 kD。

▼ 基因结构

瓦莱里奥等人（1985）确定 ADA 基因跨越 32 kb 并包含 12 个外显子。威金顿等人（1986）报道了人类 ADA 基因的完整序列和结构。卡尔曼等人（2004）指出 ADA 基因包含 10 个外显子。

▼ 测绘

通过体细胞杂交，Creagan 等人（1973 年）和Tischfield 等人（1974）将 ADA 基因对应到 20 号染色体。 Valerio 等人（1984）在Southern 杂交中使用ADA cDNA 探针与来自杂交细胞组的DNA 将基因分配给20 号染色体。Mohandas 等人（1984）报道 ADA 和 SAHH 的基因位于 20q 的不同部分，由 20q13.1 分隔。

腺苷脱氨酶和肌苷三磷酸酶的基因剂量研究证实了细胞遗传学诊断的部分 20 三体（Rudd 等，1979）。尼尔森等人（1986）研究了 ADA 在由家族性 t（3;20）易位引起的部分三体 20q 病例中。基因剂量研究似乎将 ADA 基因排除在 20q（20q13.1-qter）的远端部分。通过对 20q 缺失患者的剂量效应，Petersen 等人（1987）将 ADA 基因座分配给 20q13.11。

通过原位杂交到体细胞和粗线期染色体的高分辨率扩散，Jhanwar 等人（1989）将 ADA 基因定位到 20q12-q13.11。

▼ 分子遗传学

罗斯柴尔德等人（1993）鉴定并绘制了与 ADA 基因座相关的新二核苷酸重复多态性。

ADA缺乏导致的严重联合免疫缺陷

Adrian 和 Hutton（1983）以及Wiginton 等人在来自 2 名因 ADA 缺乏症（ 102700 ）导致的严重联合免疫缺陷（SCID）患者的细胞系中（1983）发现与正常对照相比，正常可翻译的 ADA mRNA 水平增加了 3 到 4 倍。作者认为，细胞 ADA 缺乏继发于有缺陷的 ADA 蛋白的快速降解。Adrian 等人也发现了类似的结果（1984 年）。

在由于 ADA 缺乏而导致的 SCID 患者中，Akeson 等人（1987）鉴定了 ADA 基因中的几个突变（参见，例如，608958.0004；608958.0006；608958.0017）。

Tzall 等人（1989 年）在 ADA 位点鉴定和/或表征了至少 9 个 RFLP，并在 17 名完全 ADA 缺陷患者和 10 名部分 ADA 缺陷患者中进行了研究。在这两种类型的患者中鉴定出遗传化合物和纯合单倍型。

迟发或迟发

Santisteban 等人在 7 名因 ADA 缺乏而延迟或迟发 SCID 的患者中（1993）鉴定了 ADA 基因中的突变（参见，例如，608958.0020和608958.0032）。

部分 ADA 缺乏

在纽约州新生儿筛查计划确定的 7 名部分 ADA 缺陷患者中，Hirschhorn 等人（1990）鉴定了 ADA 基因的突变（ 608958.0010 - 608958.0015 ）。7 个孩子中有 6 个要么来自加勒比地区的有限地区，要么具有黑人种族背景，这表明存在创始人效应；然而，多个新突变的发现表明部分 ADA 缺乏提供了选择性优势。

基因逆转

赫希霍恩等人（ 1994 , 1996 ）描述了由于 ADA 基因（ 608958.0024 ; 608958.0032 ）的遗传突变在体内恢复正常而导致的体细胞嵌合体异常病例。

▼ 种群遗传学

通过一种新的和特定的方法，Spencer 等人（1968）证明了红细胞腺苷脱氨酶的同工酶，并表明存在 3 种基因决定的表型：ADA-1、ADA-2/1 和 ADA-2。ADA-2 等位基因的频率在欧洲人中估计为 0.06，在黑人中为 0.04，在亚洲印第安人中为 0.11。Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 动物模型

在肺中过度表达 Il13（ 147683 ）的小鼠中，Blackburn 等人（2003）观察到肺部炎症和重塑伴随着腺苷积累的进行性增加、ADA 活性和 mRNA 积累的抑制以及几种腺苷受体的表达增加（见102776）。Ada 酶疗法减少了 Il13 诱导的腺苷增加，抑制了 Il13 诱导的炎症、趋化因子形成、纤维化和肺泡破坏，并延长了 Il13 转基因小鼠的生存期。Il13 在 Ada-null 小鼠中被腺苷强烈诱导。布莱克本等（2003）得出结论，腺苷和腺苷信号传导有助于并影响 IL13 诱导的组织反应的严重程度，并且 IL13 和腺苷在扩增途径中相互刺激。

▼ 等位基因变体（ 32个精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
ADA, LYS80ARG
这种变体，以前称为重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏症，已根据Bell 等人的研究结果重新分类（2011 年）。

最初由Hirschhorn 等人报道的 ADA 缺乏症（ 102700 ）导致的 SCID 患者（1975），瓦莱里奥等人（1986）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：lys80 到 arg（K80R）和 L304R（ 608958.0005 ）。

在涉及 437 个靶基因的 448 种严重隐性儿童疾病的孕前携带者筛查中，Bell 等人（2011）发现 ADA 中的 K80R 突变是由未受影响的个体携带的多态性。

.0002 严重的联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏症
ADA，ARG101TRP
Akeson 等人在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ）中（1988）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：C 到 T 转换，导致 arg101 到 trp（R101W）替换，以及 R211H（ 608958.0004 ）。功能表达研究表明，突变基因被转录成正常的 mRNA，但不编码功能蛋白。

在Akeson 等人报道的患者的 T 细胞中（1988 年）与 R101W 和 R211H 突变，Arredondo-Vega 等人（1990）发现 R101W 突变可以作为一种稳定的活性酶在 IL2 依赖性 T 细胞中选择性表达。来自其他具有 R211H 突变的患者的培养 T 细胞没有表达显着的 ADA 活性，而来自具有 R101Q（ 608598.0003 ）突变的患者的一些 B 细胞系具有正常的 ADA 活性。Arredondo-Vega 等人（1990）推测 arg101 可能位于决定 ADA 被 T 细胞中 IL2 负控制的蛋白酶降解的位点，并且在 B 细胞中表达不定。

.0003 严重的联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，ARG101GLN
Bonthron 等人在来自 ADA 缺乏症（ 102700 ）的 SCID 患者的细胞系中（1985）确定了 ADA 基因外显子 4 中的 G 到 A 转换，导致 arg101 到 gln（R101Q）取代。由于酶的预测一级结构是正常的，突变显然是导致基因功能丧失的原因。

.0004 严重的联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，ARG211HIS
Akeson 等人在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ）中（1987）鉴定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 G 到 A 转换，导致 arg211 到他（R211H）取代，以及 A329V（ 608958.0006 ）。在另一名 SCID 患者中，Akeson 等人（1988）确定了 R211H 和 R101W（ 608958.0002 ）突变的复合杂合性。功能表达研究表明，突变基因被转录成正常的 mRNA，但不编码功能蛋白。

Onodera 等人在一名 5 岁的日本男性患者中因 ADA 缺乏而患有 SCID（1998）确定了由 ADA 基因中的 632G-A 转换引起的 R211H 取代。该患者已接受定期输注携带转导的 ADA 基因的转基因自体 T 淋巴细胞。患者循环 T 细胞中的 ADA 酶活性在基因转移前仅略微检测到，增加到与杂合子携带者相当的水平，并与 T 淋巴细胞计数增加和患者免疫功能改善有关。

.0005 严重的联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，LEU304ARG
最初由Hirschhorn 等人报道的 ADA 缺乏症（ 102700 ）导致的 SCID 患者（1975），瓦莱里奥等人（1986）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 T 到 G 颠换，导致 leu304 到 arg（L304R）取代和 K80R（ 608958.0001 ）。功能表达研究表明 L304R 取代导致 ADA 酶失活。

.0006 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏症
ADA, ALA329VAL
Akeson 等人在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ）中（1987）鉴定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 11 中的 1081C-T 转换，导致 ala329 到 val（A329V）取代，以及 R211H（ 608958.0004 ）。第二名患者是 A329V 复合杂合子和外显子 4（ 608958.0017 ）缺失。功能表达研究表明，突变基因被转录成正常的 mRNA，但不编码功能蛋白。

在 SCID 患者中，Markert 等人（1989）鉴定了 ADA 基因外显子 11 中的 A329V 突变。作者发现 13 名患者中有 5 名（22 个等位基因中的 7 名）具有相同的 A329V 突变，并且 A329V 与 3 种不同的 ADA 单倍型相关。研究结果不支持创始人效应。

赫希霍恩等人（1992）发现 5 个错义突变占研究的 45 条 ADA 阴性染色体的三分之一。A329V 突变是最常见的，在 4 人的突变杂合子和 1 人的纯合子突变（6/45 等位基因）中发现。

.0007 从数据库中删除

.0008 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏症
ADA、3.25-KB DEL、ALU 相关
Berkvens 等人在一名患有 SCID 和 ADA 缺陷的比利时女婴（ 102700 ）中出生，该婴儿由近亲出生（1987）鉴定了一个跨越 ADA 基因的启动子和第一个外显子的纯合 3.2-kb 缺失。在患者的成纤维细胞中未检测到 ADA 特异性 mRNA，表明无等位基因。父母和未受影响的兄弟都是该突变的杂合子。

马克特等人（1988 年）在一名患有 ADA 缺陷和 SCID 的美国患者中发现了 ADA 基因中的 3.3-kb 缺失，该患者没有淋巴细胞 ADA 酶活性，没有可检测到的 ADA mRNA，并且在 ADA 基因的第一个外显子区域有缺失。马克特等人（1988）确定 ADA 启动子和第一个外显子的缺失是由 Alu 家族的 2 个重复 DNA 序列之间的同源重组引起的。通过直接测序，Berkvens 等人（1990）表明 3.25-kb 缺失是由于 2 个直接 AluI 重复的左臂内的重组。他们指出，该突变与Markert 等人报道的无关患者中的突变相同（1988）; 然而，比利时家族的谱系和单倍型数据的比较都没有表明美国和比利时患者之间存在关系。

在一个因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者中，Jiang 等人（1997）确定了同一等位基因上外显子 1 缺失和 2 突变的复合杂合性（ 608958.0029 ）。测试的另外 4 名无关患者中有 3 名有外显子 1 缺失，这表明它相对常见。作者指出，外显子 1 缺失占几个实验室研究的近 100 条染色体的 10%，但很容易被常用的突变检测方法遗漏。

.0009 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，PRO297GLN
Hirschhorn 等人在 2 名免疫功能正常、部分 ADA 缺乏的无关患者中（102700）（1989）鉴定了 ADA 基因外显子 10 中的 C 到 A 颠换，导致 pro297 到 gln（P297Q）取代。一名患者是突变纯合子，另一名患者是复合杂合子。P297Q 突变导致热不稳定酶。

.0010 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
艾达，ARG76TRP
在 3 名部分 ADA 缺乏症患者中，红细胞中缺乏 ADA 活性，但淋巴细胞中保留 ADA 活性（ 102700 ），Hirschhorn 等人（1990）鉴定了 ADA 基因外显子 4 中的 226C-T 转换，导致 arg76 到 trp（R76W）取代。R76W 突变等位基因导致异常酸性蛋白在淋巴细胞中具有 16% 的正常活性。一名患者是纯合子，另外两名是复合杂合子（另见608958.0012和608958.0013）。所有 3 名患者均来自西印度群岛，作者假设携带突变等位基因对部分 ADA 缺乏具有选择性优势。

.0011 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，ARG149GLN
Hirschhorn 等人在患有部分 ADA 缺陷的患者（ 102700 ）中（1990）确定了 ADA 基因中的 446G-A 转换，导致 arg149-to-gln（R149Q）取代。R149Q 突变等位基因产生具有 42% 残留活性的弱酸性蛋白质。

.0012 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，PRO274LEU
Hirschhorn 等人在患有部分 ADA 缺陷的患者（ 102700 ）中（1990）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 821C-T 转换，导致 pro274 到 leu（P274L）取代，以及 R76Y（ 608958.0010 ）。P274L 突变等位基因导致异常碱性蛋白在淋巴细胞中具有 12% 的正常活性。

.0013 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA、LEU107PRO
Hirschhorn 等人在 2 名因 ADA 缺乏（102700）而患有 SCID 的无关患者中（1990）鉴定了 ADA 基因外显子 4 中的 320T-C 转换，导致 leu107 到 pro（L107P）取代。酶活性分析表明L107P突变是无效等位基因。

.0014 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，ARG211CYS
Hirschhorn 等人在患有部分 ADA 缺陷的患者（ 102700 ）中（1990）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：631C-T 转换，导致 arg211-to-cys（R211C）取代，以及 L107P（ 608958.0013 ）。R211C 突变等位基因导致异常酸性蛋白在淋巴细胞中具有 8% 的正常活性。

在 2 名成年发病的 ADA 缺乏症姐妹中，Shovlin 等人（1994）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性。父系等位基因包含由 2 个 Alu 元件之间的同源重组导致的缺失，预测为无效表型。母体等位基因在 CpG 二核苷酸中发生 C-T 转换，将位于靠近活性位点的保守序列中的精氨酸 211 的密码子改变为半胱氨酸。Hirschhorn 等人之前曾在一个被认为患有部分 ADA 缺乏症的儿童中观察到这种突变（1990）（ 608958.0013 ）。肖夫林等人（1994）建议患有部分 ADA 缺陷的儿童的免疫功能可能会随着时间的推移而恶化。

.0015 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA, ALA215THR
Hirschhorn 等人在患有部分 ADA 缺陷的患者（ 102700 ）中（1990）鉴定了 ADA 基因外显子 7 中的纯合 643G-A 转换，导致 ala215 到 thr（A215T）取代。A215T 突变等位基因导致异常碱性蛋白在淋巴细胞中具有 8% 的残留活性。

.0016 严重的联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，GLY216ARG
Hirschhorn 等人在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ）中（1991）鉴定了 ADA 基因外显子 7 中的纯合 646G-A 转换，导致 gly216-to-arg（G216R）取代。该患者是来自宾夕法尼亚州东部的近亲阿米什父母的后代。二级结构的计算机分析预测了蛋白质高度保守区域中β-折叠片丢失的重大变化。症状出现在 3 日龄，伴有对抗生素无反应的肺炎引起的呼吸窘迫。在 9 名患者中，这一名在使用聚乙二醇-腺苷脱氨酶治疗的最初 2 年中毒性代谢物脱氧-ATP 浓度最高，免疫反应相对较差。在另外 21 名 ADA-SCID 患者中的 2 名中发现了相同突变的杂合性。

.0017 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA、IVS3AS、AG、-2、EX4DEL
Akeson 等人在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ）中（1987）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 和 A329V 的缺失（ 608958.0006 ）。艾克森等人（1988）发现外显子 4 缺失是由内含子 3 的 3 主剪接位点的 A 到 G 转换引起的。功能表达研究表明，突变基因转录为正常 mRNA，但不编码功能蛋白.

.0018 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，ARG156CYS
一位因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ），他对重复部分换血所提供的有限形式的酶疗法有不同寻常的反应（Polmar 等人，1976 年；Dyminski 等人，1979 年），Hirschhorn（1992 年）鉴定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：466C-T 转换，导致 arg156-to-cys（R156C）取代和 L304R（ 608958.0005 ）。

.0019 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，SER291LEU
一位因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者（ 102700 ），他对重复部分换血所提供的有限形式的酶疗法有不同寻常的反应（Polmar 等人，1976 年；Dyminski 等人，1979 年），Hirschhorn（1992 年）鉴定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 872C-T 转换，导致 ser291-to-leu（S291L）取代和 A329V（ 608958.0006 ）。

.0020 重度联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏，迟发性
ADA，IVS10AS，乔治亚州，-34
Santisteban 等人在 15 岁时首次诊断出 ADA 缺乏症的 ADA缺乏症（ 102700 ）迟发性 SCID 患者中（1993）鉴定了 ADA 基因的内含子 10 中的纯合 -34G-A 转换，将 GG 二核苷酸转化为 AG，从而产生一个新的剪接受体位点，该位点具有功能性 3 元剪接点的所有顺式作用元件。除了在 leu325 之后引入 9 个新密码子外，在从 poly（A）添加信号 16 bp 处生成新的 TGA 终止密码子之前，使用隐蔽的剪接位点将阅读框转移到包括 268 bp 的正常 3 素数非编码区。与正常的 363 个残基相比，预测突变蛋白由 463 个残基组成。

.0021 腺苷脱氨酶 2 异酶
ADA，ASP8ASN
赫希霍恩等人（1994）确定 ADA 的常见电泳变体 ADA2 同位酶（ADA*2）是由 ADA 基因中的 22G-A 转换引起的，导致 asp8 到 asn（D8N）取代。ADA2 等位酶是一种更基本的电泳变体，与通常的 ADA1 等位酶共显性遗传。D8N 蛋白的功能表达研究证实了一种与天然存在的 ADA2 同位酶共迁移的酶的表达。赫希霍恩等人（1994）注意到在所研究的所有人群中都发现了 ADA2 同位酶，并且仅导致红细胞中酶活性的最低限度降低。ADA2 同位酶的基因频率在西方人群中估计为 0.06，在非洲人后裔中较低，在东南亚人群中较高。ADA2 等位基因也在至少 2 种不同的遗传背景中发现，1 种来自德系犹太人血统，1 种来自犹他州的大型摩门教血统，表明该突变孤立复发。与孤立复发一致，G 到 A 的转变位于发生高频率突变类型的 CpG 二核苷酸中。赫希霍恩等人（1994）还在富含重复 DNA 序列的非常大的第一个内含子中发现了可能的基因内交叉。

在 2 个意大利自闭症儿童群体中，Bottini 等人（2001）发现低活性 ADA2 等位基因的频率明显高于对照组。他们认为这种基因型依赖性的 ADA 活性降低可能是自闭症发展的风险因素。

.0022 重度联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，IVS2DS，GA，+1
Umetsu 等人报告的 2 名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的姐妹（1994），Arredondo-Vega 等人（1994）确定了 ADA 基因中 2 个剪接位点突变的复合杂合性：IVS2 的 5 素剪接位点 +1 位置的 G 到 A 转换，以及 3 素的复杂 17 bp 重排IVS8 的剪接位点，导致 7-嘌呤插入多嘧啶束并改变外显子 9（ 608958.0023 ）的阅读框）。这对姐妹在临床表型上表现出差异，其中一个的培养的 T 细胞、成纤维细胞和 B 淋巴母细胞中残留 ADA 活性，但在另一个的细胞中没有可检测到的活性。在两名患者的细胞中，通过 Northern 印迹分析都无法检测到 ADA mRNA。PCR 扩增的 ADA cDNA 突变克隆显示过早的翻译终止密码子，与这些突变一致。然而，来自两名患者的 T 细胞和来自第一位患者的成纤维细胞和 EBV 转化的 B 细胞的一些 cDNA 克隆通常在外显子 2/3 和 8/9 连接处剪接。记录了来自两个同胞的克隆的正常编码序列。Arredondo-Vega 等人（1994）提示尽管 5 元剪接供体序列的不变第一个核苷酸发生突变，但仍可能发生低水平的正常前 mRNA 剪接，并且这种剪接效率的差异可能解释了残留 ADA 活性、免疫功能障碍、和 2 个同胞的临床严重程度。

.0023 严重的联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA、7-BP INS、IVS8AS
参见608958.0022和Arredondo-Vega 等人（1994 年）。

.0024 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，IVS1DS，GC，+1
Hirschhorn 等人在 2.5 岁因 ADA 缺乏症（ 102700 ）患有 SCID 的患者中（1994）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：IVS1 中供体剪接位点的 +1G-C 颠换和 R101Q（ 608958.0003 ）。患者的病程得到改善，到 16 岁时身体健康。16 岁时建立的细胞系显示出 50% 的正常 ADA 活性；50% 的 ADA mRNA 序列正常，50% 有 R101Q 突变。基因组 DNA 包含错义突变，但不包含剪接位点突变。作者假设突变部位的体细胞突变或逆转。

.0025 严重的联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏症
ADA，GLY74VAL
Bollinger 等人在一名新生儿由于 ADA 缺乏（102700）出现肝功能障碍作为 SCID 的并发症（1996）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：G-to-T 颠换，导致 gly74-to-val（G74V）取代，和 A329V（ 608958.0006 ）。

.0026 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA，IVS5DS，GA，+1
Hirschhorn 等人在一名因 ADA 缺乏症（ 102700 ）而患有轻度 SCID 的患者中（1996）确定了 ADA 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 5 中的 G 到 A 转换，导致外显子 5 和 R156H 的缺失（ 608958.0032 ）。剪接位点突变遗传自父亲，R156H 突变遗传自母亲。

.0027 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，LEU152MET
Hirschhorn 等人在纽约州通过新生儿筛查发现一名患有部分 ADA 缺乏症的阿富汗男孩（ 102700 ）（1997）鉴定了 ADA 基因的纯合 454C-A 颠换导致 leu152-to-met（L152M）取代。这个孩子是由近亲父母所生。功能表达研究表明，L152M 突变的酶活性远低于致病性 R211C（ 608958.0014）突变。在所研究的 13 名部分 ADA 缺陷患者中，该儿童积累的代谢物 dATP 水平最高，但 dATP 比免疫缺陷患者少得多。作者得出的结论是，L152M 突变可能导致受到严重环境污染的纯合个体或与无效突变相结合时导致杂合个体患病。

.0028 腺苷脱氨酶缺乏症，部分
ADA，THR233ILE
Hirschhorn 等人在一名患有部分 ADA 缺乏的阿富汗 Kung 血统的健康成年男性（ 102700 ）中（1997）鉴定了 ADA 基因中的纯合 698C-T 转换，导致 thr233-to-ile（T233I）取代。功能表达研究表明，T233I 突变具有 16% 至 20% 的正常酶活性，略高于致病性 R211C（ 608958.0014 ）突变。之前对患者进行的免疫学研究表明，红细胞中不存在一种不稳定的 ADA 酶，但在其他细胞类型中存在足够量，以防止有毒代谢物的积累和导致的免疫缺陷。

.0029 严重的联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏
ADA、TYR97CYS 和 LEU106VAL
在一名因 ADA 缺乏而患有 SCID 的患者中（ 102700 ），Jiang 等人（1997）确定了 2 个突变 ADA 等位基因的复合杂合性。一个遗传自母亲的等位基因在外显子 4 中包含 2 个突变：一个 290A-G 转换，导致 tyr97 到 cys（Y97C）取代，以及一个 316C-G 颠换，导致 leu106 到 val。 L106V）替代。从父亲那里继承的第二个等位基因是缺失（608958.0008）。该患者在Moen 等人先前报道的有受影响儿童的家庭中被产前诊断（1987），并且在出生后通过证明红细胞和单核细胞中的 ADA 活性低于 1% 来确认诊断。功能表达研究表明，L106V 突变导致正常活动的 30%，与部分突变相似，Y97C 突变导致正常活动的 1.5%。同一等位基因上两种突变的存在实际上使可检测的酶活性降低到不到 0.01%。晶体结构分析表明，L106V 突变围绕活性位点的开口，预计会降低底物结合的稳定性。Y97C 突变位于活性位点内，并与在 ADA 催化机制中起作用的盐脊相互作用。

.0030 重度联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏，起效延迟
ADA，IVS11AS，31701T-A
在来自 3 个沙特阿拉伯家庭的 4 名免疫缺陷延迟发作（ 102700 ）患者中，Arredondo-Vega 等人（2002）在 ADA 基因的最后一个剪接受体位点中鉴定了 31701T-A 颠换的纯合性。通过将 TG 转化为 AG，这种突变激活了一个神秘的剪接位点，将内含子 11 的最后 13 个核苷酸插入 ADA mRNA 中，这导致添加了一个 43 个残基的 C 末端尾部，使蛋白质不稳定。当来自 3 名患者的突变 cDNA 在大肠杆菌中表达时，仅产生了用野生型 cDNA 获得的 1% 的 ADA 活性。诊断时年龄最大的患者为 16 ，与他 4 岁受影响的姐姐相比，其残余免疫功能更强，红细胞脱氧腺苷核苷酸升高更少。除了是内含子 11 突变的纯合子外，他还携带了 11 个相邻下游核苷酸的缺失（ 608958.0031 ）。

.0031 重度联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏，迟发性
ADA、IVS11AS、31701T-A 和 11-BP DEL、NT31702
Arredondo-Vega 等人在 16 岁时被诊断出患有ADA 缺乏症（ 102700 ）的迟发性 SCID 患者中（2002）鉴定了纯合内含子 11 突变（ 608958.0030）和相邻碱基对 31702-31712 的 11 bp 缺失，这抑制了异常剪接并从野生型内含子 11/外显子 12 连接处切除了一个不寻常的富含嘌呤的区域。尽管早期感染有严重的后遗症，但该患者在童年时期的某个时间显然已经稳定下来。他的 T 细胞和 Epstein-Barr 病毒（EBV） B 细胞系具有 75% 的正常 ADA 活性和正常大小的 ADA 蛋白。作者指出，该患者的轻度非典型特征是由一种不寻常的体细胞逆转形式引起的：隐蔽剪接位点的第二位点抑制。然而，经过数月的 PEG-ADA 治疗后，患者的 ADA 活性低于治疗前，作者建议治疗使 ADA 缺陷型淋巴细胞得以存活和增殖。它抑制了异常剪接并从野生型内含子 11/外显子 12 连接处切除了一个不寻常的富含嘌呤的区域。尽管早期感染有严重的后遗症，但该患者在童年时期的某个时间显然已经稳定下来。他的 T 细胞和 Epstein-Barr 病毒（EBV） B 细胞系具有 75% 的正常 ADA 活性和正常大小的 ADA 蛋白。作者指出，该患者的轻度非典型特征是由一种不寻常的体细胞逆转形式引起的：隐蔽剪接位点的第二位点抑制。然而，经过数月的 PEG-ADA 治疗后，患者的 ADA 活性低于治疗前，作者建议治疗使 ADA 缺陷型淋巴细胞得以存活和增殖。

.0032 重度联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，T 细胞阴性，B 细胞阴性，NK 细胞阴性，由于腺苷脱氨酶缺乏，迟发性
ADA，ARG156HIS
Santisteban 等人在 3 名因 ADA 缺乏（ 102700）而延迟或迟发 SCID 的患者中（1993）在 CpG 热点处的 ADA 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 467G-A 转换，导致 arg156-to-his（R156H）取代。所有 3 名患者均为 R156H 复合杂合子，且突变预测会导致酶失活；1 名患者还携带 G216R（ 608958.0016 ）突变。功能表达研究表明，R156H 突变酶保留了 1.5 至 2% 的残留活性。

Hirschhorn 等人在一名因 ADA 缺乏而患有轻度 SCID 的患者中（1996）确定了从母亲遗传的 R156H 突变和从父亲遗传的剪接位点突变（ 608958.0026 ）的复合杂合性。该患者在未经治疗的情况下表现出临床改善，并且在 11 岁时的分析显示，R156H 突变在淋巴细胞系和一部分外周血细胞中已在体内恢复正常。作者得出结论，体细胞嵌合导致相对温和的表型。