MASS综合

纤维蛋白原是细胞外微纤维的主要组成成分，并在全身的弹性和非弹性结缔组织中广泛分布。该cDNA于1991年被鉴定，并与马凡氏综合征的基因座一致地作图。随后的研究证实，FBN1基因突变是马凡氏综合症的主要原因（MFS; 154700）。

细胞遗传学位置：15q21.1
基因座标（GRCh38）：15：48,408,312-48,645,708

▼ 克隆和表达
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从人成纤维细胞细胞培养物中分离出结缔组织蛋白原纤维蛋白，并由Sakai等人鉴定和命名（1986）。使用针对原纤维蛋白的单克隆抗体，他们证明了它在皮肤，肺，肾，脉管系统，软骨，肌腱，肌肉，角膜和睫状小带的结缔组织基质中的广泛分布。原纤维蛋白的分子量约为350,000 Da。酒井等（1991）指出，原纤维蛋白约含有14％的半胱氨酸，其中三分之一似乎以游离的反应性巯基形式存在。

Maslen等（1991）分离了原纤维蛋白基因的cDNA克隆。Corson等（1993）和Pereira等（1993年）完成了原纤维蛋白cDNA的表征，阐明了基因的外显子/内含子组织，并得出了基因座的物理图谱。原纤蛋白序列编码一个2871个氨基酸的蛋白质，除信号肽外，它排列在5个结构上不同的区域。这些区域中最大的区域，约占蛋白质的75％，是最初在人表皮生长因子中发现的46个EGF样重复序列，富含半胱氨酸的结构域（131530）。这些重复中的43个满足钙结合的共识，该事件可能介导蛋白质与蛋白质的相互作用，被称为钙结合性EGF样重复（cbEGF）。在Marfan综合征患者中发现了这些EGF样重复序列之一的突变。参见134797.0001。EGF样域的串联重复被8个半胱氨酸基序中断，这些半胱氨酸基序与在转化生长因子β-1结合蛋白（TGFBR1；190181）中首先识别的称为TB域的域具有同源性。几乎所有的EGF样重复序列都由单个外显子编码。其他4个区域包括碱性残基的独特的氨基末端延伸，相邻的第二个富含半胱氨酸的区域，富含脯氨酸的结构域和羧基末端。

使用免疫组织化学分析，Quondamatteo等（2002）研究了在妊娠第5周和第12周之间人胚胎和早期胎儿组织中的原纤维蛋白1和原纤维蛋白2（FBN2; 612570）的分布。在大多数胚胎和早期胎儿器官中，例如皮肤，肺，心脏，主动脉，中枢神经系统损伤，神经和神经节，两种原纤维蛋白都遵循相同的颞pat分布模式。但是，在肾脏，肝脏，肋骨胶原和脊索中，FIB1和FIB2的分布不同。

▼ 基因结构
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原纤维蛋白基因相对较大，并且编码序列分为65个外显子（Corson等，1993；Pereira等，1993）。Corson等（1993年）描述了5个引物末端的3个选择性剪​​接的外显子，它们分别称为外显子B，外显子A和外显子C。确定了一个CpG岛，该岛横跨前两个选择性剪​​接的外显子。

Biery等（1999）估计FBN1基因的大小是200 kb。

▼ 测绘
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在鉴定出FBN1基因内的基因内多态性后，Dietz等人（1991）和Lee等（1991）证明了FBN1基因座和先前定位的马凡氏综合症基因座在15q15-q21.1之间的联系。Magenis等人使用原纤维蛋白cDNA衍生的克隆作为同位素和非同位素原位杂交研究的探针（1991）将人类原纤维蛋白基因定位于15q21.1。

Velinov等（1993）证明了FBN1基因座和肢带型肌营养不良症的基因座之间的联系（LGMD2A; 253600），先前已被定位到15q15.1-q21.1。在一个大型的Amish亲属LGMD隔离中，他们发现theta = 0.04时最高lod得分为9.135。

通过分析小鼠/仓鼠体细胞杂交细胞系的定位图谱，Li等人（1993）证明了FBN1基因的鼠同系物位于染色体2。

▼ 基因功能
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Corson等（1993）证明原纤维蛋白分子结合钙。

使用原位杂交和免疫组化分析，Zhang等（1995）表明，Fib1和Fib2在小鼠和大鼠发育过程中以时空方式差异表达。在大多数情况下，与Fib1转录本相比，Fib2转录本出现较早，并且积累的时间较短。Fib1的合成与后期形态发生和明确的器官结构的出现有关。相反，Fib2合成与早期形态发生和弹性发生开始相吻合。张等（1995年）提出FIB1主要提供受力结构支撑，而FIB2主要调节弹性纤维组装的早期过程。

Trask等（1999年）发现人类FIB1和FIB2通过N末端区域均二聚，相互作用通过二硫键稳定。二聚体形成发生在细胞内，表明原纤维结合的过程在分子的生物合成后较早开始。没有观察到FIB1和FIB2的异二聚体，表明FIB1和FIB2的富含脯氨酸和甘氨酸的结构域分别决定了二聚体形成的特异性。

Lin等（2002）证明人FIB1的N末端可以与另一个FIB1分子的C末端以线性方式组装，在钙存在下形成同型FIB1微纤维。FIB1可以类似地与FIB2相互作用形成异型微纤维，但FIB2 N端和C端构建体之间没有显着的相互作用。在来自1岁供体的真皮成纤维细胞中，在微原纤维网络中同时检测到FIB1和FIB2。相比之下，来自42岁捐赠者的成骨细胞显示出仅由FIB1组成的微原纤维网络。Lin等（2002年）得出结论，在没有FIB2的情况下FIB1可以形成微纤维结构，而FIB2可以在具有FIB1的微纤维中发生。

Tsutsui等人使用免疫组织化学分析和胚胎和成年小鼠的免疫金显微镜观察（2010）发现，Adamtsl6（THSD4; 614476）在各种弹性组织的原纤维结构与原纤蛋白-1的共定位。重组的Adamts16-β同工型以剂量依赖的方式与原纤维蛋白1的N端一半相互作用。当被转染到人骨肉瘤细胞中时，两个Adamts16同工型均以剂量依赖性方式促进了原纤维蛋白-1微纤维的形成，而与原纤维蛋白-1的合成无关。在软骨组织中过表达Adamts16-β的转基因小鼠中，纤维状蛋白-1在细胞外基质中的沉积得到增强。Tsutsui等（2010年） 结论是ADAMTSL6促进了fibrillin-1微纤维的组装。

Duerrschmid等（2017）指出Romere等（2016）已表明，人类和小鼠肥胖与原纤维蛋白原（asprosin）的C末端裂解产物的病理性增加有关。为了确定asprosin是否能刺激食欲，Duerrschmid等人（2017）给野生型小鼠皮下注射重组asprosin，并在接下来的24小时内观察到更多的食物摄入。每天皮下注射asprosin会导致食欲亢进和肥胖症的明显增加。腺病毒介导的人FBN1的过表达导致血浆中的asprosin升高约2倍，并出现类似的吞噬反应。当给小鼠高脂饮食时，肥胖的增加被增强。作者观察到，通过增加激发频率和静息膜电位，暴露于重组asprosin会急性诱导下丘脑内已知的致癌AgRP +神经元的活化。AgRP +神经元的消融完全消除了正常咀嚼小鼠中的asprosin的致癌驱动。但是，当接触高脂饮食时，消融的小鼠对proprosin有反应，这表明高度可口的饮食能够以不同于正常饥饿信号所涉及的方式吸引神经元种群。下丘脑细胞暴露于各种抑制剂的实验表明，asprosin可通过cAMP依赖性途径直接激活食源性AgRP +神经元。Duerrschmid等（2017）表明，该信号以GABA依赖性方式抑制下游的厌食性促黑素皮质激素（POMC; 176830）阳性神经元，从而刺激食欲并促使肥胖和体重积聚。

▼ 分子遗传学
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马凡综合症

来自数项研究的数据表明，原纤维蛋白可能是马凡氏综合征的可能候选基因（154700）。原纤维蛋白被免疫定位在睫状小带上（Sakai et al。，1986），这是一种主要由原纤维蛋白微纤维组成的韧带结构，典型地受马凡氏综合征的影响。Hollister等（1990）证明了马凡氏综合症患者的皮肤和培养的成纤维细胞中异常的免疫组织化学模式。通过脉冲追踪分析，Milewicz等人（1992）在来自Marfan综合征患者的绝大多数成纤维细胞培养物中，证明了Fibrillin-1异常合成，分泌或细胞外基质利用异常的可再现模式。此外，通过连锁研究已经将马凡表型定位到含有原纤维蛋白基因的15号染色体的同一区域。结论证明了原纤维蛋白基因（通过TaqI限制性酶切位点多态性识别）与马凡氏表型之间存在连锁关系，并结合了经典马凡氏综合征患者的原纤维蛋白基因内点突变的证明（Dietz等，1991）。 FBN1是“马凡基因”的证据。在1992年2月4日收到的一封信中，海沃德（Hayward）等人（1992）指出在当时发现的2个原纤维蛋白突变中，在111例病例中两次发现arg239-to-pro（现指定为密码子1137; 134797.0001），而cys1409-to-ser（现指定为密码子2307; 134797.0002）已经发现两次。在140个病例中一次被发现（每个零星病例和每个分离该基因的家庭一次被记录突变）。他们得出的结论是，可能有许多不同的FBN1突变导致了Marfan综合征。

Dietz等（1992年）指出，所有5个以当时为特征的错义突变都发生在FBN1基因的EGF样重复序列内。另外，在EGF样基序共有序列中，5个中的4个涉及半胱氨酸残基的取代，5个中的3个取代第三个半胱氨酸。

通过单链构象分析，筛选44位具有Marfan综合征或相关表型的先证者，以检测9.3 kb整个原纤维蛋白编码序列的改变（1993）发现无关患者中有4个独特的突变。一个是一个17 bp的缺失，三个是错义突变，其中两个涉及8个半胱氨酸基序。在2名无关的无主动脉扩张症患者中发现了另一个错义突变，但存在于不受影响的亲戚和来自不同种族背景的对照中。他们的结果表明，大多数马凡氏综合症家族携带独特的突变。Dietz等人在43名患者中两次发现原始的arg1137-pro突变（1991年），仍然是一个以上的家庭中描述的唯一突变的例子。

Dietz等（1993）通过筛选FBN1基因（包括5-prime编码序列）描述了4种新的FBN1突变。其中两个是错义突变，与所有先前鉴定的突变一样，与经典和中度至重度疾病相关，发生在对钙结合EGF样结构域具有假定意义的残基上。相反，产生过早信号以终止mRNA翻译的2个新突变与突变等位基因转录物数量的减少相关，并产生了一系列的表型严重性。突变转录物含量最低的患者具有非常轻的表型，不符合马凡综合征的诊断标准。

Aoyama等人使用（35）S-半胱氨酸标记的原纤维蛋白对55例马凡氏综合征患者的成纤维细胞株进行脉冲追踪研究（1994）发现可溶细胞内和不可溶细胞外原纤维蛋白的定量分析可区分5个基团。I和II组合成了正常大小的原纤维蛋白量减少，而III，IV和V组合成正常。当测量细胞外原纤维蛋白沉积时，I和III组沉积了对照值的35％至70％，II和IV低于35％，V组超过70％。来自突变体等位基因的转录本水平较低的缺失突变体和另外7名患者具有I组蛋白表型。这些患者的疾病被认为是由与无效等位基因，不稳定的转录本或少量合成的原纤维蛋白产物改变相关的微纤维减少引起的。在68％的马凡氏综合症患者（第二和第四组）中，青山等（1994）提出由突变等位基因在这些成纤维细胞中产生的产物干扰微原纤维的形成。IV组中有9个已知的错义突变中的7个，会引起异常但正常大小的原纤维蛋白分子。在55个成纤维细胞菌株中的4个中，用脉冲追踪法不能鉴定出原纤维蛋白代谢的缺陷。所有4例均为散发病例，因此，无法检查与多态性标记的连锁研究以确定与FBN1基因座的关系。青山等人考虑的可能性之一（1994）参与了一些其他与微纤维相关的蛋白质，例如弹性蛋白（130160），血小板反应蛋白（188062），微纤维相关糖蛋白（156790），emilin（130660）或fibrillin-2（121050）。

Eldadah等（1995）解决了以下问题：马凡氏综合症是由野生型原纤维蛋白缺乏（单倍剂量不足）引起的，还是由显性负效应（突变的原纤维蛋白单体破坏正常等位基因编码的野生型蛋白的功能）引起的，或者是由动态等位基因相互作用造成的。这两个发病机制。为了在细胞培养系统中解决这个问题，他们用来自严重马凡氏综合症患者的突变原纤维蛋白等位基因稳定转染了正常人和鼠成纤维细胞。突变是内含子2供体剪接位点+1处的G到A过渡，导致外显子2的跳过，移码和随后在外显子4中的提前终止密码子。所得细胞系的免疫组织化学分析表明，原纤维蛋白沉积明显减少，微原纤维结构紊乱。脉搏追踪研究显示原纤维蛋白合成水平正常，但沉积到细胞外基质中的数量大大减少。这些数据表明，在2个正常等位基因的背景下，突变原纤维蛋白等位基因的表达足以破坏正常的微原纤维装配并再现Marfan细胞表型。细胞培养物中的发现强调了原纤维蛋白氨基端在正常微原纤维组装中的重要性，并暗示人极端5-原纤维蛋白编码序列的表达可能足以产生马凡氏综合症的动物模型。最后，Dietz和Pyeritz，1994年）。

Hewett等在66岁的马凡氏综合征女性中进行了研究（1994）发现在FBN1基因的核苷酸3952的一个杂合的G到A突变，导致在EGF样结构域（134797.0022）内的一个C1223Y替换。Dietz等（1995年）在一名患有Marfan综合征的患者中发现了FBN1基因的C1223Y突变，该患者还具有Shprintzen-Goldberg综合征（SGS; 182212）的特征，包括颅骨突触和智力低下。Kosaki等（2006）也报道了一个患者，既有疾病又有FBN1基因突变（C1221Y; 134797.0045）。这两个突变都位于原纤维蛋白的相同EGF样结构域中可能很重要（Doyle等，2012）。

PCR的许多临床应用之一是其在遗传疾病的植入前诊断中的潜在用途。Eldadah等（1995）讨论了在杂合性基因突变的分子检测中使用PCR。原则上，对卵裂早期（6至8细胞）人类胚胎的单个卵裂球进行PCR，应该能够可靠地确定某些遗传疾病的疾病状态。但是，使用该技术进行误诊的报道减少了对其广泛临床应用的热情。错误的主要来源是靶向基因组的PCR倾向于仅在分析单个杂合二倍体细胞的反应中扩增一个等位基因。完全反应失败也是常见的。Eldadah等人以“马凡氏综合症”为范例（1995）开发了一种可靠的，基于RT-PCR的方法来对单个细胞进行基因分型，从而克服了这些障碍。该技术应有助于对由杂合子或复合杂合子突变引起的马凡氏综合症和其他选定的遗传疾病进行准确的植入前诊断。

FBN1基因的大小以及其他因素使得无法对有症状和产前诊断的常规突变进行筛查。法官等（2001年）确定并定位了FBN1的1 Mb以内的高度多态的微卫星标记。当侧翼标记和现有的基因内多态性结合使用时，在50个无关的对照人群中观察到完全单倍型杂合性。他们证明了单体型分离分析在表现出MFS非典型或模棱两可表现的家庭的症状前诊断和咨询中的有用性。

唐宁等（1996）描述了来自人原纤维蛋白-1的钙结合表皮生长因子样结构域的共价连接对的核磁共振衍生结构。这两个结构域呈刚性，杆状排列，并通过域间钙结合和疏水相互作用而稳定。他们提出了一种微纤丝中原纤维蛋白单体排列的模型，该模型可协调结构和抗体结合数据，并描述了一组致病突变，这些突变为结合钙的EGF域相互作用的特异性提供了第一个线索。与稳定域连接有关的残基在原纤维蛋白，血纤蛋白（135820），血栓调节蛋白（188040）和低密度脂蛋白受体（606945）。他们建议将所有报道的突变根据其对二硫键形成，钙结合以及分子内和分子间相互作用的影响分为三类。

刘等（1996年）开发了一种简单高效的长RT-PCR方法，用于快速检测FBN1中外显子跳跃突变。该方法导致鉴定出6种不同的外显子跳跃突变，包括5种先前未报道的突变和1种重复发生的突变。刘等（1996）从Marfan先证者培养的成纤维细胞中提取总RNA，并以3-4 kb的3个重叠片段扩增整个FBN1 cDNA。他们比较了从正常和患者样品中扩增出的长RT-PCR产物的限制性酶切图谱，发现了一个4 kb片段中的1个突变，其中包括外显子1-31，外显子28-52中的2个突变，以及外显子片段中的3个突变47-65。来自改变的条带的DNA被凝胶纯化，再扩增并直接测序。在60位Marfan先证者的小组中，Liu等人（1996）确定了6个外显子跳跃突变。所有跳过的外显子均编码钙结合表皮生长因子（EGF）样结构域，并保持阅读框。在5个先证者中，外显子跳跃是由于剪接位点序列中的点突变所致，在1种情况下，是由于供体剪接位点中6 bp缺失所致。原纤维蛋白的合成和分泌正常。新合成的原纤维蛋白在细胞外基质中的沉积大大减少。他们进行了基因型/表型相关性分析，并得出结论：在FBN转录本中框内跳过外显子的患者倾向于具有严重的表型。刘等（1996）证明缺失框内外显子的突变mRNA是稳定的，并且仅比正常原纤维蛋白略短。他们还证明正常和异常形式均被分泌，并且两种形式的原纤维蛋白分子均参与微纤维的形成。刘等（1996）得出结论，异常原纤维蛋白形式因此具有显性负作用。

尽管在1993年之前发表的许多突变报告中都使用了基于部分cDNA序列的密码子编号系统，但该条目使用了Pereira等人的编号系统（1993），其反映了原纤维蛋白的整个编码序列的特征。

Collod等（1996年）描述了一个软件包和计算机数据库，以促进FBN1基因突变的搜索。到1995年秋天，已经报道了FBN1基因的63个突变。这些几乎是完全私人的，大部分是错义的，非经常性的，并且在整个基因中广泛分布。突变以表格形式呈现。该数据库以软盘上的Macintosh格式提供。Collod-Beroud等（1997）描述了计算机化的Marfan数据库的第二版，其中包含89个条目。已经发现FBN1基因具有与MFS表型相关的一系列疾病有关的突变。这些突变是私人的，基本上是错义的，通常是非复发性的，并且广泛分布于整个基因中。到那时为止，除了新生儿突变位于外显子24和32之间的簇中之外，还没有观察到明确的基因型/表型关系。

Milewicz等在2例主动脉根部扩张的男性患者中，其中1例接受了升主动脉的急性解剖（1996年）在FBN1基因中鉴定出2个不同的杂合错义突变，在80名对照或37名胸主动脉瘤患者中未发现。两名患者的上颚弓和二尖瓣脱垂，均在30年代初经历了腹股沟疝。一个人患有轻度的胸腔直肠和足膜凹陷，脚趾有轻度挛缩，另一人患有轻度的胸椎侧弯。

海沃德等（1997）在20个马凡氏综合症家族中筛选了FBN1基因的所有65个外显子，其中至少有2个受影响的个体具有特征并可以进行分析，另外30个家族中只有1个受影响的成员可以进行分析，还有10个散发病例。在特征广泛的大型家庭中，受影响的个体超过4个，突变的检出率升至78％（9个中的7个）。在只有1个受影响成员的家庭中，突变检测率为17％（30个中的5个），在零星情况下，突变检测率为20％（10个中的2个）。此外，他们发现了8个中性多态性。先前没有描述17个致病突变中的12个，因此在94个无关病例中报告的不同FBN1突变总数增加到85个。SSCP分析和异源双链分析均用于所有60个先证者的分析。

Hayward and Brock（1997）回顾了FBN1基因中97种与疾病相关的单一突变。这些突变大多数是非复发性的，除了严重的新生儿马凡氏综合症外，这些突变遍布整个基因，没有明显的表型关联。Hayward and Brock（1997）指出，仍有许多马凡氏综合症病例的异常原因尚未明确。

蒙哥马利等（1998）描述了潜在的马凡综合症亚诊断变异的分子机制。在1个家庭中，出现R1265C突变（134797.0031被发现在具有典型马凡氏综合症的母子中。据说这名妇女的另外两个儿子受到了影响，但是单倍型和突变分析表明，尽管有暗示的临床发现，但他们无法携带该突变。在第二个家庭中，多个成员被认为患有非特异性结缔组织疾病，伴有白斑性脑膜炎，关节活动过度，脊柱后凸畸形，阴茎扁平，手腕和拇指体征阳性，纹状体扩张，早期近视和二尖瓣脱垂的粘液性二尖瓣小叶。由于缺乏晶状体脱位或主动脉扩张，他们被认为不符合马凡氏综合症的诊断标准。但是，在FBN1基因中发现了R1170H突变（134797.0032）。在第三个家庭中，先证者有严重的马凡氏综合症表现，包括主动脉根部扩张至8 cm，并且发现其在FBN1基因中带有R529X突变（134797.0033）。先证者的母亲在报告时已60，在腹部和躯干上仅表现出关节过度活动，胸部扁平和纹状体扩张。没有近视或晶状体脱位，主动脉测量值在正常范围内。发现该母亲是R529X突变的嵌合体。

蒙哥马利等报道的患者（1998年）据说具有马凡综合症的亚诊断变异，因为它们不满足De Paepe等人提出的诊断标准（1996）。根据这些修订后的标准，必须具有4个具有重要诊断意义的表现中的至少1个表现（晶状体脱位，主动脉扩张或夹层，硬脑膜扩张或骨骼特征的特定组合），并且涉及至少一种其他系统，以使马凡氏综合征成为可能。被明确诊断为患有一级亲属的人。

Chikumi等（2000）指出，已经报道了超过137个不同的FBN1突变。在日本患者中，他们发现了另外两个新突变和一个从头复发的突变IVS2DS + 1G-A（134797.0035）。

Collod-Beroud等（1998）指出，已经报道了超过137个FBN1突变，并且这些突变分布在整个基因中。它们中的大多数是错义突变，影响保守的半胱氨酸残基或钙结合EGF（cbEGF）基序的钙结合共有序列的残基。

Fibrillin-1主要由47个EGF域组成，其中43个为cbEGF域，并散布了7个TGFBR1（190181）-like（TB）域。McGettrick等（2000）使用蛋白酶来探测由asn2144-to-ser FBN1钙结合突变引起的结构变化（134797.0009）在TB6-cbEGF32和cbEGF32-33结构域对中进行，并在cbEGF32-33对中进行了蛋白质工程改造的asn2183-to-ser突变。在存在和不存在钙的情况下消化的结构域对的N末端序列分析表明，TB6和cbEGF32之间的结构域相互作用不依赖钙；而在钙的存在下，结构域之间的相互作用不依赖钙。cbEGF32和cbEGF33之间的结构域相互作用是钙依赖性的；仅当位于cbEGF33中时，asn-to-ser突变才引起增加的蛋白水解敏感性，这表明域间钙结合在强化cbEGF域连接中起关键作用。作者得出结论，原纤维蛋白-1 cbEGF结构域中钙结合突变的结构后果可能受结构域环境影响。

大多数细胞外蛋白由具有不同功能的各种模块组成，例如cbEGF模块，其中的突变可能导致多种遗传疾病。Reinhardt等（2000）描述了导致马凡氏综合症的原纤维蛋白-1 cbEGF模块中两个典型突变的结构和功能后果：N548I（134797.0010）和E1073K（134797.0038）。大的野生型和突变的多肽在哺乳动物细胞中重组表达。两种突变都不会改变多肽的合成和分泌到培养基中。电子显微镜显示野生型和突变形式之间的微小结构差异。与野生型对应物相比，突变的多肽对多种蛋白酶的蛋白水解降解的敏感性更高。大多数敏感的切割位点都位于突变附近，表明突变的cbEGF模块内的局部结构变化。然而，在包含突变的结构域之外的距离上观察到了其他切割位点，表明在串联重复的cbEGF模块内存在更长范围的结构效应。Reinhardt等（2000年）提示突变的fibrillin-1的蛋白水解降解可能在马凡氏综合征和相关疾病的发病机理中起重要作用。他们将纤溶酶鉴定为纤丝蛋白-1降解酶，并暗示其可在病理情况下在突变纤丝蛋白-1的降解中发挥作用，因为它具有广泛的底物特异性并且可在纤丝蛋白-1和微纤丝存在的部位的细胞外基质中使用。表达。随着平滑肌细胞的增殖，巨噬细胞浸润金属蛋白酶可能被释放，随着疾病的进展，潜在地增强了原纤维蛋白-1的降解。

Booms等人在培养的人真皮成纤维细胞中，用重组原纤维蛋白-1片段处理，该片段含有原纤维蛋白-1的RGD（arg-gly-asp）整联蛋白结合基序（2005）观察到基质金属蛋白酶MMP1（120353）和MMP3（185250）明显上调。他们认为原纤维蛋白片段可能通过导致MMPs上调而具有致病作用，而这可能又与认为在MFS中起作用的微原纤维的逐步破坏有关。

FBN1中的G1127S突变（134797.0021）位于cbEGF13中，对分离的cbEGF13和cbEGF13-14对进行的实验表明，该突变引起cbEGF13折叠缺陷，但不是cbEGF14折叠缺陷。怀特曼等（2001年）审查了共价连接的cbEGF12-13对和cbEGF12-14三结构域构建体中G1127S突变的结构后果。他们的发现表明，cbEGF12的共价键保留了cbEGF13与G1127S的天然折叠，而G1127S引入的构象作用则局限于cbEGF13。怀特曼等（2001年） 结论是，除了先前在cbEGF12中的E1073K突变所观察到的远距离影响之外，FBN1 cbEGF域中的错义突变还可以引起短距离结构影响。

Matyas等（2002年）评估了变性HPLC在Marfan综合征中的突变检测，得出的结论是这种方法非常灵敏。他们使用流程图计划了FBN1突变筛查的策略。

罗宾逊等（2002年）指出，在马凡氏综合症中至少有337个FBN1基因的独特突变被报道。;引起FBN1突变fibrillinopathies的临床表现从分离的晶状体异位（ECTOL1不等129600新生儿马凡综合征，其通常导致死亡的前2年的寿命内）。

Katzke等（2002年）使用温度梯度凝胶电泳（TGGE）筛选所有65个FBN1外显子来研究126名患有马凡氏综合症和相关纤颤病的个体。他们确定了总共53个突变，其中33个是首次描述。在典型的马凡氏综合征以外的其他患有纤颤病的个体中发现了几种突变，包括仅伴有轻微骨骼异常的升主动脉瘤，以及仅伴有骨骼和眼部病变的若干个体。这项研究中的突变检出率总体为42％，但在不符合马凡氏综合症诊断标准的个体中只有12％，这表明临床过度诊断是FBN1突变分析检出率低的原因之一。

Robinson和Godfrey（2000）对Marfan综合征和相关的纤颤病的分子生理学和病理生理学进行了广泛的综述。

Kodera等（2002年）对22例日本硬皮病患者的FBN1基因进行了测序，发现外显子A的5个主要未翻译区的CT插入与疾病显着负相关。

为了研究错折叠对成纤维细胞中原纤维1转运的影响，Whiteman和Handford（2003）研究了cbEGF13域中的3个错义突变（C1117Y，134797.0025 ; C1129Y，134797.0044 ;和G1127S，134797.0021）。表达为原纤维蛋白-1重组片段的C1117Y和C1129Y均保留并积累在细胞内。两者都经历了核心糖基化，但缺乏在分泌的野生型片段中观察到的复杂糖基化，表明保留在内质网（ER）中。免疫共沉淀实验显示与ER伴侣钙网蛋白（CALR; 109091）相关，但与钙粘蛋白（CANX; 114217）没有相关性），78-kD葡萄糖调节蛋白（HSPA5; 138120）或蛋白二硫键异构酶（P4HB; 176790）。相反，引起EGF结构域折叠适度变化的G1127S显示出与野生型片段无法区分的糖基化和转移模式。Whiteman and Handford（2003）提出，G1127S可能通过细胞外显性负效应引起疾病。他们进一步建议，观察到的C1117Y和C1129Y的ER保留是由细胞内显性负效应或单倍剂量不足引起的。

Collod-Beroud等（2003年）提供了他们的FBN1基因突变数据库的更新，并描述了FBN1多态性数据库的创建。他们说，已经鉴定出563个FBN1突变。他们提供了在FBN1基因中发现的56个重复突变的列表。这些包括报告了6次的3037G-A突变（134797.0036）和报告了9次的IVS46 + 5 GA突变（134797.0039）。

Hutchinson等（2003）描述了一个FBN1缺失患者（46，XXdel（15）（q15q22.1）），其原纤维蛋白-1蛋白和mRNA水平显着高于单个FBN1等位基因的预期水平。RNA分析发现，与未受影响的对照个体相比，携带过早终止密码子（PTC）引起突变的3个相关个体的总FBN1转录本减少了（78％至27％）。Fibrillin-1生物合成的脉冲追踪分析和RNase保护分析均表明，这些差异是由于正常FBN1等位基因表达的变化所致，而不是突变RNA的无义介导的衰变（NMD）。作者认为，正常FBN1表达的差异可能会导致马凡氏综合征家庭的临床变异。

辛格等（2006年）在41位马凡氏综合征或具有马凡氏综合征特征但未完全符合根特标准且FBN1突变为阴性的患者中，筛选了FBN1基因的5个引物交替剪接的B，A和C外显子作者在第1至65外显子中鉴定了6名无关患者中FBN1基因5个上游序列中的5个序列变异，其中2个符合Ghent标准。初步研究表明，这些变体可能会干扰转录。

Matyas等人使用多重连接依赖探针扩增（MLPA）和高密度SNP阵列（2007年）分析了101名MFS或相关表型的无关个体中的FBN1基因，通过标准基因测试未检测到突变。在2名MFS患者中，他们分别鉴定出26.8 kb和302.5 kb（134797.0048）较大的FBN1缺失。负面的家族史表明这两个缺失都从头出现。两种缺失都涉及FBN1基因的假定调控区和启动子区。转录本分析证实了一名患者的真正单倍机能不全。

怀特曼等（2007）显示，包含抑制cbEGF13中钙结合的4种致病性取代中的任何一种的FBN1片段（cbEGF11-22）改变了野生型cbEGF12的折叠，导致cbEGF11-22片段保留在ER中。

Comeglio等（2007年）分析了508例连续患者的FBN1基因，发现110例诊断为“经典”马凡综合症的患者中有90例（82％）发生突变，315例具有“不完全马凡表型”的患者中有84例（27％）发生突变，以及19例（38％）孤立性角膜外翻患者（50％）。在孤立的升主动脉瘤的45例患者中未检测到突变（参见607086）。

Aragon-Martin等（2010年）分析了36例英国不符合Ghent Marfan综合征标准的lentect外型患者的FBN1基因，发现其中23个突变原因（64％），主要在该基因的5个主要区域。作者指出，这代表了比他们先前的研究（Comeglio等人，2007年）更高的突变检测率，这是由于使用更灵敏的dHPLC检测方法重新筛选了SSCA突变阴性的患者。

Brautbar等（2010）报道了3例胸主动脉夹层降级患者，随后发现其FBN1基因具有杂合突变（参见例如134797.0067）。所有3个都有主动脉根部扩张，但几乎没有显示出马凡氏综合症的骨骼特征。3名患者中有2名有长期高血压病史，第三名患者怀疑有这种病史。Brautbar等（2010年）提示有些患有FBN1突变的人轻度无血管受累，但患有严重的主动脉疾病，其中长期高血压等叠加因素可能会削弱主动脉壁并导致明显的临床表型。他们建议对所有患有降主动脉夹层动脉瘤的患者进行结缔组织疾病筛查，在某些情况下使用FBN1测序。

杨等（2012年）研究了一个5代中国家庭，其中16个成员受到孤立的ectopia lentis影响，并在FBN1基因（R974C; 134797.0063）中发现了与疾病隔离的杂合错义突变。杨等（2012年）审查了已发表的报告，并指出已经发现了18个与孤立性外延性扁豆相关的FBN1突变，其中3个也与不同家族的马凡氏综合征有关。他们还指出，其中15个突变是半胱氨酸替代。

玛凡诺-前列腺素-脂质营养不良综合征

Graul-Neumann等人 在患有类迷幻类前列腺炎-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914）的患者中进行了研究（2010）确定了FBN1基因（134797.0064）外显子64中2 bp缺失的杂合性，并排除了TGFBR1（190181）和TGFBR2（190182）基因中的突变。这位27岁的德国妇女符合马氏综合症的临床根特标准，具有3个主要特征，包括小眼外翻，主动脉扩张和硬脑膜扩张，但自出生以来皮下脂肪组织的数量也大大减少，并且突出面部脂肪营养不良。

Goldblatt等人在一名20岁的爱尔兰男子中患有Marfan脂肪营养不良综合征（2011）发现在FBN1基因的外显子64（134797.0065）中杂合的20bp缺失导致移码和终止密码子在mRNA中与Graul-Neumann等人发现的相对位置相同（2010）。

Horn and Robinson（2011）报道了一个3.5岁的女孩，她有初生的早发型面部征象，头部较大，伴有脑积水，皮下脂肪减少，婴儿期末的身材高大。超声心动图显示轻度二尖瓣脱垂。她在上次检查时未达到针对马凡氏综合症的眼部或心血管疾病表现的根特标准，但身材高，蛛网膜畸形和面部格式塔尔高，与Graul-Neumann等报道的患者相似（2010年），提示对FBN1基因进行分析，在该基因中鉴定出内含子64的从头杂合剪接位点突变（134797.0066）。

Takenouchi等人在一个10岁的日本女孩中患有严重的先天性脂肪营养不良和新生儿早孕样外观，身高加速增长，体重增加不佳，特征性的面部外观以及颅突（2013年）确定了FBN1基因第64外显子中8 bp缺失的杂合性（134797.0069）。

Jacquinet等人在一名患有Marfan脂肪营养不良综合征的16岁女孩中（2014年）确定了FBN1的内含子64的从头剪接位点突变的杂合性（134797.0070）。作者指出，MFLS患者中所有报道的突变都会导致mRNA截短，预计该mRNA编码的短蛋白在C端具有改变的蛋白序列。

Romere等在2名先天性部分脂肪营养不良和有早老样外观的女性患者中（2016）鉴定了FBN1基因的外显子64的截短突变的杂合性（参见，例如134797.0066）。没有提供其他临床信息。Romere等（2016）还研究了profibrillin的C末端裂解产物，由于缺乏proprosin的患者皮下白色脂肪组织的减少，他们在希腊语“ white”之后将其命名为“ asprosin”。他们的两名患者均显示出比杂合基因型更低的proprosin水平，表明具有显性负性作用。

威尔-马切萨尼综合症2

Faivre等（2003）分析了两个常染色体显性Weill-Marchesani综合症（WMS2; 608328）的家族的FBN1基因，该家族对应到染色体15q21.1，并在其中一个家族中鉴定了24bp的杂合缺失（134797.0040）。

皮肤僵硬综合症

Loeys等（2010）测序的先证者FBN1基因从4个无关家庭用硬皮肤综合征（的SSK; 184900）中的每个，并确定杂合错义突变，所有的基因的外显子37内（参见134797.0050 - 134797.0053，分别地）。发现另一名具有硬性皮肤病的“混合”表型的硬性皮肤病的患者患有扁豆状外延，在FBN1外显子38的错义突变中是杂合的（134797.0054）。Loeys等（2010）指出，所有与僵硬的皮肤综合征相关的突变都发生在第四个TGFB（TGFB1; 190180）结合蛋白FBN1的蛋白样结构域（TB4），它编码原纤维蛋白1中唯一的RGD序列，该蛋白通过整联蛋白结合介导细胞-基质相互作用。在人包皮真皮成纤维细胞（FS2细胞）的研究中，与野生型相比，W1570C（134797.0050和134797.0051）和C1564S（134797.0052）突变导致FS2细胞的附着和扩散均明显减少，表明与α-V- β-3和可能的α-5-β-1整合素（请参阅193210和135620）。当将人类子宫内膜间质成纤维细胞（hESF细胞）铺在突变基质上时也无法附着或扩散，并且来自患有硬性皮肤综合征患者的培养的真皮成纤维细胞显示出减少的量的激活的（磷酸化）粘着斑激酶形式，这是由粘膜激酶介导的RGD配体与整联蛋白的相互作用主要集中在粘着斑上。Loeys等（2010年）表明，导致僵硬的皮肤综合征的FBN1突变可削弱整联蛋白的结合和信号传导。

肢体发育异常2和肢端发育异常

Le Goff等人 在29例生理物理异常2（GPHYSD2; 614185）和10例肢端发育异常（ACMICD; 102370）中进行了研究（2011）进行外显子测序，接着候选基因分析和鉴定杂合在FBN1基因，分别为16个不同的突变（参见，例如，134797.0055 - 134797.0060），其中2的患者geleophysic发育不良-2和在患者中发现两者伴有肢端发育异常。两种疾病均以身材矮小，手脚短，关节局限和皮肤增厚为特征，但是，体液异常的患者也有心肺功能受累，常常导致早期死亡。Le Goff等（2011年）结论是，凝胶体发育异常和肢端肥大异常是临床上不同但等位的疾病。这些患者中鉴定出的所有突变均位于外显子41和42中，编码FBN1的TGFB结合蛋白样5结构域（TB5），在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中均未发现。微纤维网络的混乱和增强的TGFB信号是来自成纤维细胞和肢端发育不良患者的成纤维细胞的一致特征。

▼ 基因型/表型的相关性
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Palz等（2000年）分析了124例MFS无关患者的FBN1基因的末端7个外显子（外显子59-65），并鉴定出5个新突变。他们的发现，以及Collod-Beroud等的评论发现（1998），显示外显子59-65中约40％（8/20）的突变与以缺乏主动脉根病理为特征的轻度表型有关。相反，即使在cbEGF基序中的相同位置发生突变，在基因其余部分报告的突变中也只有约7％导致了轻度表型而没有主动脉根部病理。作者指出，观察结果表明，将FBN1的N端部分而非C端部分掺入聚合物微纤维中是必需的（Lonnqvist等人，1998年）和原纤维蛋白单体的均二聚化（Trask等，1999）可以为提出的松散表型-基因型相关性提供解释。

Tiecke等（2001年）通过温度梯度凝胶电泳分析了124位无关的马凡氏综合征患者的FBN1基因外显子24-40，并确定了12种可能的致病突变，其中10种是新突变。复发性突变（G1013R; 134797.0036在第2外显子中发现2例非典型严重临床表现的无关患者。他们的结果以及其他报告的结果表明，非典型严重MFS患者的14个错义突变中有12个聚集在外显子24-32上，表明该区域起着关键的作用。非典型严重MFS的特征是在儿童时期需要进行手术的心血管并发症，以及有或没有先天性挛缩的面部和耳朵异常。与新生儿MFS相关的错义突变主要在第25和26外显子中发现。尽管与新生儿和非典型性MFS相关的突变聚类，但与经典MFS相关的突变却发生在同一地区。基于这些发现，Tiecke等人（2001年） 得出的结论是，无法预测外显子24-32中的给定突变是否与经典，非典型严重或新生儿MFS相关。

为了将基因型与表型相关联，并定义由终止密码子过早突变引起的原发性纤维蛋白病的亚型，Schrijver等（2002年）将基因型信息和mRNA表达水平与临床和生化表型整合在一起。通过筛选整个FBN1基因的突变，他们确定了34个具有过早终止密码子突变的先证者。除2个重复突变外，无义和移码突变是独特的，涵盖了从IVS2到IVS63的整个FBN1基因。等位基因特异性RT-PCR反应分析揭示了在所有研究样品中差异等位基因的表达，突变体转录物的减少程度不同。通过培养的成纤维细胞的脉冲追踪分析研究了原纤维蛋白的合成和沉积到细胞外基质中。在大多数提前终止密码子样品中，正常大小的原纤维蛋白的合成约为对照水平的50％，但基质沉积却成比例地减少。31位先证者中只有22位（突变阳性家庭成员）和24位（58％）突变阳性家庭成员中的14位符合MFS的临床诊断标准。与先前报道的44个被FBN1半胱氨酸替代的个体的研究组相比，具有提前终止密码子的个体在个体体征，特别是在眼部表现的频率上显示出统计学上的显着差异。Schrijver等，1999）。大关节活动过度在早早终止密码子组中更为常见，而晶状体脱位和视网膜脱离则较少见。Schrijver等（2002年）得出的结论是，过早终止密码子突变对1型纤维蛋白原性病的发病机理有重要影响，并传达出独特的生化，临床和预后特征。

Loeys等（2004年）根据根特（Ghent）病学对93名完成该疾病临床诊断的马凡综合症患者进行了一项FBN1基因研究。通过CSGE / SSCP进行的初始突变筛选可以鉴定73例患者中的FBN1突变。然后，在11例突变阴性患者中对FBN1基因的所有外显子进行了测序，而在其他9例中，使用了DHPLC。这样可以分别鉴定出7个和5个其他突变。Southern印迹分析揭示了另外1位患者的异常杂交模式。Loeys等报道了已鉴定的85个突变中的23个（2004年）首次。涉及半胱氨酸突变和过早终止突变的马凡综合症患者的表型比较显示，眼部和骨骼受累程度显着不同。如Schrijver等人所述（2002年），PTC突变似乎与更严重的骨骼发现相关联，而半胱氨酸替代与扁豆外翻的发生率显着相关。

Rommel等（2005年）分析了116位马凡氏综合征患者的FBN1基因，并在38位患者中发现了29个新的和9个复发性FBN1突变。基因型与表型的相关性表明，与突变涉及半胱氨酸替代或剪接位点改变的患者相比，携带突变导致未成熟半胱氨酸参与FBN1的突变导致过早终止密码子或错义突变的患者中，发生深部外翻的可能性要低得多。

Faivre等（2007年）分析了在国际FBN1通用突变数据库（Collod-Beroud等人，2003年）中注册的具有致病性FBN1突变的1,013个先证者的基因型/表型相关性）。在1,013个先证者中共发现803个致病突变，包括324个先证者中的114个复发突变。1,013个先证者中的542个（54％）患有lentect lentis。与其他错义突变相比，发现错义突变替代或产生半胱氨酸的患者出现深部凝视的可能性更高。具有FBN1早终止密码子的患者比具有框内突变的患者具有更严重的骨骼和皮肤表型。外显子24到32的突变与更严重和完整的表型有关，包括I型纤颤病诊断时年龄偏小和出现ectopia lentis的可能性更高，升主动脉扩张，主动脉手术，二尖瓣异常，脊柱侧弯和生存期较短;Faivre等（2007）提出这些相关性是在不同的突变类型和临床表现之间发现的，可能是由不同的潜在遗传机制（显性负性和单倍体功能不足）以及对纤维蛋白-1的两种主要生理功能（结构性和介导性）的解释来解释的。 TGF-β信号传导）。外显子24至32突变定义了一组在所有年龄段都具有严重预后相关心脏表现的高风险人群。

Faivre等（2007）指出了ectopia lentis与存在影响半胱氨酸残基的突变之间存在密切的相关性，并且存在一个主要特征，即区别与TGFBR1（190181）和TGFBR2（190182）突变相关的表型的事实）是后者患者几乎没有眼部受累的情况。因此，可以推测，在轻度外翻患者中改变的原纤维蛋白-1的功能方面不参与TGF-β信号传导，而是细胞外基质的结构功能。正确的半胱氨酸定位和二硫键似乎在晶状体悬韧带的结构完整性中起重要作用。另一方面，FBN1提前终止密码子（PTC）突变与严重的骨骼和皮肤表型（也与TGFBR1 / 2突变相关的类型）之间存在很强的相关性，这表明原纤维蛋白1和TGF-β类型共有的功能或途径这些患者中1/2受体发生改变。

Blyth等（2008）报道了通过MLPA剂量分析发现的患有严重早发性马凡氏综合征的2个无关女孩，其FBN1基因具有外显子缺失（参见例如134797.0049）。一名患者是该缺失的体细胞镶嵌。作者认为，具有FBN1缺失的Marfan患者比具有错义突变的患者具有更严重的表型。

Attanasio等（2008年）在85位MFS患者中有75位（88％）和14位不符合MFS诊断标准的I型纤毛病患者中有5位（36％）发现了FBN1突变。77个突变中有46个是新颖的。大多数错义突变都在钙结合的EGF样结构域内。cys相关的错义突变和ectect lentis和过早终止密码子突变和骨骼表现之间存在优先关联。与文献报道相反，携带外显子1至10和59至65突变的患者的心血管系统也受到严重影响。

Faivre等（2009年）分析了FBN1基因系列的1,013个先证者中FBN1基因第24至32外显子突变的198个先证者（20％）的表型特征。与同一区域发生框内突变的患者相比，具有突变导致外显子24至32内过早终止密码子突变的患者具有更严重的表型，罹患ectopia lentis和二尖瓣关闭不全的可能性要高得多。外显子24至32之间有截短突变的患者很少表现出新生儿或严重的MFS表现。但是，那些外显子25发生突变并编码第11个EGF样结构域的人，其新生儿表现和心血管表现的可能性更高。

Faivre等（2009年）分析了146个已知FBN1突变的成年先证者的临床和分子特征，这些先证者不符合马芬综合征的根特标准。作者发现，在孤立的升主动脉扩张的17例患者中有12例，在孤立的长盲样扩张的12例患者中有9例至少发现了根特病学的一种成分，不足以单独构成次要标准。他们指出，仅通过一项主要临床标准对先证者的复发突变和受影响家庭成员进行分析，就可以证明此类表型与经典马凡综合症之间具有临床连续性。Faivre等（2009年）得出的结论是，使用严格的定义，确实存在具有FBN1突变且仅具有1个主要临床标准或仅具有1个或多个器官系统的次要临床标准的患者，但仅占成人队列的5％。

Stheneur等（2009年）分析了586例进行分子诊断的无关患者的FBN1基因，包括21例新生儿MFS，21例可能的MFS，105例不完全MFS的成年人，266例经典MFS的成年人，21例非MFS的成年人，15例其他诊断，另有137例患者被排除在统计分析之外。在具有经典MFS的先证者中，突变检测率为72.5％，对于不完全MFS的先证者，突变检测率为58％，对于非MFS的先证者，突变检测率为14.3％。递归分区统计分析表明，在所测试的不同变量中，最重要的是所涉及的器官系统的数量，其次最重要的是扁豆状菌的存在。Stheneur等（2009年）得出的结论是，识别FBN1突变的最佳预测因素是至少3个器官系统中存在特征，结合了1个主要标准和各种次要标准。他们指出，较早推荐的涉及至少1个主要标准的2个系统代表了最低标准，因为突变检测率在不符合这些标准的先证者中显着下降。

Hilhorst-Hofstee等人使用了300例具有MFS临床特征或相关表型的患者的DNA样本，该样本先前已通过DHPLC筛选，在FBN1基因中未发现突变（2011年）进行了MLPA并鉴定了来自5个家庭的9例患者，其中1个完整的FBN1等位基因缺失。通过细胞遗传学分析和阵列CGH鉴定出第十名FBN1完全缺失的患者。所有患者均具有MFS的面部和骨骼特征，并且10例患者中有7例符合根特标准。3名没有表现出MFS完整临床情况的患者是年轻的（分别为5、8和13岁）。主动脉根部扩张存在于6例患者中，其中2例在相对年轻的时候就接受了手术修复。Hilhorst-Hofstee等（2011年）得出的结论是，完全丧失1个FBN1等位基因不能预测轻度的表型，他们的发现支持了这样的假说，即真正的单倍体功能不足会导致典型的马凡综合症表型。

在瞬时转染的HEK293细胞的培养物中，Jensen等人（2015年）证明，涉及FBN1的TB4和TB5结构域（C1564Y，C1719Y和C1720Y）的MFS相关替代导致细胞培养基中原纤维蛋白1的损失，而与硬皮综合症相关的突变体（C1564S，134797.0052； W1570C，134979.050和134797.0051）或顶体发育不良（例如G1762S，134797.0056）被分泌到细胞外培养基中。僵硬的皮肤综合症和与顶板发育不良相关的突变体还被证明可以整合到培养中的成纤维细胞产生的微纤维网络中。Jensen等（2015年）提示僵硬的皮肤综合征和与FBN1相关的肢端发育不良，包括2型肢体发育异常和肢端发育异常，是由于装配后微纤维相互作用的改变而引起的，而MFS则是由于微纤维的损失而引起的。作者提出在每种FBN1相关疾病中观察到的异常TGFB信号是由于不同的原因引起的：在MFS中，这是由于原纤维蛋白基质结构完整性的丧失，通过改变TGB1的机械特性而影响TGFB活化组织，而在僵硬的皮肤综合征和顶峰发育不良中，它更可能涉及细胞表面与微纤维的相互作用不良，导致TGFB失调，纤维化和微纤维聚集体的皮肤积聚，作为对信号程序改变的继发性反应。

竹野内等（2013年）审查了4名马凡氏脂肪营养不良综合征患者，他们均在FBN1的外显子64位突变。作者指出，三名患者的移码突变导致在转录物的羧基末端出现一个常见的异常基序ETEKHKRN，并暗示该基序可能与表型有关。

▼ 基因疗法
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有大量证据表明，许多FBN1突变等位基因通过显性负效应导致马凡氏综合征（Dietz和Pyeritz，1995 Eldadah等，1995）。由于这增加了减少突变型FBN1的量可能是治疗马凡氏综合症的有效治疗方法的可能性，Kilpatrick等（1996）设计并合成了反式锤头状核酶（见Cech和Bass，1986），靶向人FBN1 mRNA的5-末端。他们指出，潜在的锤头状核酶具有催化结构域和与靶标mRNA互补的侧翼序列，可以在3个碱基的靶序列上反式切割靶标mRNA分子。Kilpatrick等（1996）通过核酶-运铁蛋白-多聚赖氨酸复合物的受体介导的内吞作用将核酶传递到培养的真皮成纤维细胞中。他们指出，核酶的成功递送减少了细胞FBN1 mRNA和原纤维在细胞外基质中的沉积。Kilpatrick等（1996）得出结论，锤头状核酶对核酶和靶序列之间不匹配的敏感性支持设计核酶以靶向突变FBN1等位基因的可行性。

用于靶向抑制基因表达的反义技术可为管理具有显性负性或功能获得性致病机制的遗传性疾病，抑制癌基因或控制多种传染原提供有效的策略。反义互补RNA（cRNA）的原位表达相对于基于外源施用合成寡聚脱氧核苷酸的方法具有许多理论和实践优势，合成寡聚脱氧核苷酸具有产生非序列特异性生物效应的倾向。对于体内治疗应用，这些优点中最重要的是持久活性的潜力。在原核生物中已经描述了许多具有充分证明的调节功能的天然存在的cRNA。所有这些都以稳定的茎环为特征，该茎环包含或位于靶向序列的侧面，其中3-prime环通常具有较高的GC含量。据信这些结构通过赋予对核酸外切酶活性的抗性来增强靶向分子的稳定性。Montgomery and Dietz（1997）提出了一种反义表达构建体，以模仿原核生物中天然存在的反义RNA的选择性特性，以通过哺乳动物细胞中原位表达的重组分子有效抑制基因表达。原核调节转录物高水平表达并在其末端具有发夹结构，其特征让人联想到在所有哺乳动物细胞核中丰富且稳定的小核RNA（snRNA）。蒙哥马利和迪茨（1997）用U1 snRNA茎环结构之间的Sm蛋白结合位点取代了与原纤维蛋白-1 mRNA互补的序列，该序列在其中心被锤头状核酶打断。嵌合反义RNA的表达导致稳定转染的培养细胞中原纤维蛋白-1信息和蛋白质表达的显着抑制。抑制作用局限于细胞核。他们认为，U1 snRNA的生物学特性可为体内反义靶向序列的传递提供广泛适用的载体。尽管等位基因异质性，在马凡氏综合症中使用这种方法将允许对所有患者应用单一策略。

▼ 动物模型
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“紧身”小鼠

Green等（1976）描述了一种新型的小鼠突变体“紧身皮肤”（Tsk）。杂合子的皮肤紧绷，皮下结缔组织松弛。软骨和骨骼的生长增加是其特征。肌腱小，鞘层增生。纯合子在子宫内死亡。生长激素正常。作者推测，该突变可能导致对促结缔组织生长的生长激素样因子具有高度亲和力的缺陷细胞受体。

Muryoi等（1991年）表明，Tsk小鼠自发产生抗拓扑异构酶I抗体，该抗体特征性地仅在进行性系统性硬化症患者中发现（181750），而在患有CREST综合征（一种系统性硬化症相关疾病）的患者中没有发现。在紧身小鼠中产生的自身抗体主要由来自J558家族的重链可变基因编码。Kasturi等（1994）结果表明，编码这些抗体的J558基因不是衍生自所选种系基因或单个亚家族，而是源自属于不同J558亚家族的基因。所有结果都强烈提示，尽管不能排除抗原介导的选择机制的贡献，但自身免疫库的建立是由B细胞的V（H）-基因依赖性选择介导的。

Siracusa等（1993）将Tsk突变相对于小鼠染色体2上的已知分子标记进行了定位（1994年）表明，Tsk与骨形态发生蛋白2A的基因紧密相关（112261）。使用种间回交，Doute和Clark（1994）进行了Tsk的位置克隆，并按照以下顺序在小鼠2号染色体上确定了与几种遗传标记的连接：pa-B2m-Tsk-Fbn-1-II-1a-a。

Tsk基因座对应到2号染色体上的一个区域，该区域包括一个与人类15号染色体同同的片段（Doute和Clark，1994年）。由于微纤维糖蛋白基因原纤维蛋白1位于人15q上，因此它成为小鼠Tsk突变的候选者。Siracusa等（1996年）证明Tsk染色体在Fbn1基因内具有30至40kb的基因组重复，其复制结果大于正常的框内Fbn1转录本。这些发现为Tsk / +小鼠的表型特征和Tsk / Tsk胚胎的致死性提供了可能的解释。Siracusa等（1996）指出，Tsk小鼠已被用作几种人类疾病的模型，包括僵硬的皮肤综合症（SSKS; 184900）。

Kielty等（1998）研究了小鼠Tsk突变的后果。来自杂合小鼠的皮肤成纤维细胞合成并分泌了正常纤维蛋白和突变体超大型纤维蛋白，其数量相当，并且Tsk纤维蛋白-1稳定地掺入细胞层。通过几种方法的研究表明，Tsk原纤维蛋白1聚合并结合到分子结构改变的离散微珠聚合物原纤维中。

由突变Tsk基因编码的蛋白质比正常（350 kD）的原纤维蛋白大（418 kD）。Gayraud等（2000年）发现小鼠的Tsk突变为杂合子，亚同型Fbn1等位基因同时表现出Tsk和MSF的特征。进一步的研究表明，Tsk / +小鼠的骨骼和肺部异常是由于突变体和野生型分子共聚为功能缺陷的微纤维所致。人们认为这些动物不存在血管并发症，因为功能性微纤维的水平不会低于临界阈值。间接的体外证据表明，将Tsk原纤维蛋白1掺入微原纤维的显性负作用的潜在机制是复制的Tsk区域增加了蛋白水解敏感性。

Saito等（2002）发现啧/ +小鼠的B细胞，人类全身性硬化症的模型，有降低的IgM表达，增强的血清IgG产生的，自发的自身抗体产生和增强CD19（107265）的酪氨酸磷酸化，Vav的（164875）磷酸化，和Lyn（165120）激酶活性。缺乏Cd19表达的Tsk / +小鼠表现出皮肤纤维化降低，表面IgM表达上调，高球蛋白血症和自身抗体产生的废止以及对Il6（147620）产生的抑制。Saito等（2002年） 结论认为，Tsk / +小鼠中Cd19信号增强导致的慢性B细胞活化可能导致皮肤硬化和自身免疫，可能是由于Il6的过量产生。

Gerber等（2013）生成了2个针对Fbn1的硬皮综合症小鼠模型（184900），其中一个带有W1572C突变，相当于人类W1570C（134797.0050和134797.0051），另一个带有D1545E突变，消除了所需的RGD图案通过与细胞表面整联蛋白结合来介导细胞-基质相互作用。Gerber等（2013年）结果表明，具有这些突变的小鼠品系概括了侵袭性皮肤纤维化，这种整合性调制疗法可防止这种侵袭性皮肤纤维化，而对原纤维化细胞因子转化生长因子-β（TGFB）的拮抗作用则可以逆转这种情况。突变小鼠表现出促炎性免疫细胞（包括浆细胞样树突状细胞，T辅助细胞和浆细胞）的皮肤浸润以及自身抗体的产生。这些发现通过整合素调节疗法或TGFB拮抗作用进行了标准化。Gerber等（2013）的结论是，结果表明，细胞-基质相互作用的改变足以启动和维持炎症和促纤维化程序，并突出了系统性硬化的新治疗策略（181750）。

马凡综合症模型

据信，以原纤维蛋白-1为主要成分的微纤维通过在胚发生和出生后早期的生命中引导原弹性蛋白的沉积来调节弹性纤维的形成。因此，认为当FBN1突变通过破坏微原纤维组装而阻止弹性纤维成熟时，就会导致马凡氏综合症中的血管疾病。然而，佩雷拉等（1997）在小鼠中进行了基因靶向实验，结果表明原纤维蛋白-1微纤维主要参与组织体内稳态而不是弹性基质的组装。反过来，这一发现表明，主动脉扩张主要是由于外膜的微纤维阵列无法维持生理性血液动力学应力，而介质弹性网络的破坏是继发事件。

患有马凡氏综合征的个体的一个独特的亚组具有远端空域扩大，历史上被描述为肺气肿，这经常导致自发性肺破裂（气胸）。为了研究遗传性气肿的发病机理，Neptune等人（2003）分析缺乏fibrillin-1的小鼠的肺表型（Pereira等，1997）。肺异常在产后立即可见，并表现为远端肺泡分隔的发育障碍。缺乏fibrillin-1的衰老小鼠发生破坏性肺气肿，这一观点与早期发育扰动可能倾向于晚发，看似获得性表型的观点一致。海王星等（2003年）结果表明，缺乏原纤维蛋白-1的小鼠的转化生长因子β-1（TGFB1; 190180）激活和信号转导明显失调，导致发育中的肺细胞凋亡。TGF-β中和抗体对TGF-β的围产期拮抗作用可减轻体内的细胞凋亡并挽救肺泡的分离。这些数据表明，细胞因子的基质隔离对于其调节的激活和信号传导至关重要，并且该功能的扰动可能有助于疾病的发病。Kaartinen和Warburton（2003）讨论了原纤维蛋白控制TGF-β活化的发现的一般含义。

Ng等（2004年）检查了来自原纤维-1蛋白缺失小鼠的二尖瓣，发现出生后获得的结构改变在时间和空间上与细胞增殖增加，凋亡减少以及过量的TGF-β活化和信号传导相关。体内TGF-β拮抗作用挽救了瓣膜表型。表达分析确定了许多调节细胞增殖和存活的TGF-β相关基因的表达。Ng等（2004年）表明TGF-β是粘液性二尖瓣疾病的介质。

基于显性遗传，单体的多聚化形成微纤维，以及杂合患者样品中基质掺入的原纤维蛋白1的戏剧性缺乏，已推断出马凡氏综合征发病机理的显性阴性机制。法官等（2004年）提出了单倍剂量不足在马凡综合征的发病机制中的关键作用的证据。酵母基于人工染色体的转基因被用于过表达与人纤连蛋白-1（C1663R; 134797.0006）疾病相关的cys1663-to-arg突变体形式）在正常的小鼠背景上。尽管在相关组织和发育阶段中突变蛋白的过度表达受到调节，并且尽管有直接证据表明小鼠和人原纤维蛋白-1高效相互作用，但小鼠仍未显示任何细胞或临床表型异常。用人类特异性单克隆抗体进行的免疫染色表明，突变原纤维蛋白-1可以参与生产性微原纤维组装。使用同源重组产生与C1663R（即C1039G）相当的错义突变的杂合子的小鼠揭示了微纤维沉积受损，骨骼畸形和主动脉壁结构的逐渐恶化，与人类状况的特征相当。该数据被认为与调用野生型原纤维蛋白1的单倍剂量不足的模型一致，而不是产生突变蛋白，这是失败的微原纤维组装的主要决定因素。与该模型保持一致，在杂合的C1039G背景上引入野生型FBN1转基因可拯救主动脉表型。在评论工作法官等（2004），Byers（2004）回顾了原纤维蛋白不仅仅是结构蛋白的证据。用Kaartinen和Warburton（2003）改编的图表回顾了与TGF-β的相互关系。Byers（2004）建议将TGF-β阻断剂优先于β-肾上腺素能阻断剂，以更有效地治疗Marfan综合征的许多方面。

使用Marfan综合征的Fbn1（mgR / mgR）小鼠模型，Cook等人（2014年）确定纤颤蛋白-1缺陷型小鼠的扩张型心肌病（DCM）是细胞外基质（ECM）诱导的心肌细胞异常机械信号转导的主要表现。MFS小鼠自发出现心脏扩大和功能异常，心肌组织的物理特性改变以及慢性机械应激的生化证据，包括增加的AGTR1（106165）信号传导和减弱的粘着斑激酶（FAK; 600758））活动。心肌细胞中部分原纤维蛋白-1基因失活足以在其他表型正常的小鼠中沉淀DCM。与异常的机械信号转导一致，经AGTR1拮抗剂治疗的MFS小鼠和缺乏AGTR1或β-arrestin-2（ARB2; 107941）的MFS小鼠均恢复了正常的心脏大小和功能，但经血管紧张素转换酶治疗的MFS小鼠却未恢复正常的心脏大小和功能（ACE; 106180）抑制剂或缺乏血管紧张素原。相反，Cook等（2014）发现，DCM与异常AGTR1和FAK信号传导相关的是在小鼠中唯一的异常那名为原纤蛋白1和β-1整联蛋白（ITGB1二者haploinsufficient; 135630）。作者得出结论，这些发现暗示原纤维蛋白-1与心肌对增加负荷的生理适应有关。

迷迭香-前皮质-脂膜营养不良综合征模型

Duerrschmid等（2017）生成了C57Bl / 6小鼠，它们的突变是杂合的，导致跳过Fbn1外显子65，类似于突变（134797.0066）在患有马凡氏脂肪营养不良综合征的患者中发现，并观察到了人类疾病的表型。与性别匹配的同窝仔相比，突变小鼠表现出极度的瘦弱，而DEXA扫描显示脂肪量和瘦肉量均减少，体长无明显变化。当暴露于严重的致糖尿病和致肥胖压力时，突变小鼠受到肥胖和糖尿病的完全保护。与人类疾病相似，突变小鼠表现出吞咽不足以及能量消耗减少。另外，与野生型小鼠相比，突变型小鼠下丘脑内已知的致癌AgRP +神经元的活性明显较低。皮下注射原纤维蛋白原的C末端裂解产物asprosin足以完全缓解吞咽障碍表型，因此表明，吞咽不足是由于proprosin缺乏，而不是突变的Fbn1的间接作用。1小时后，在大鼠的脑脊液中检测到了静脉内注入大鼠的带标签重组aspprosin，表明血浆asprosin穿过血脑屏障。用链球菌蛋白酶特异性抗体处理可显着降低不同遗传背景的野生型小鼠（KK株）的摄入量，但中性链球菌肽的中和对Agouti黄色小鼠的食物摄取没有影响，这表明链球菌肽介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径（见POMC，表明血浆中的prosprosin穿过血脑屏障。用链球菌蛋白酶特异性抗体处理可显着降低不同遗传背景的野生型小鼠（KK株）的摄入量，但链球菌毒素中和对Agouti黄色小鼠的食物摄入没有影响，这表明链球菌毒素介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径（见POMC，表明血浆中的prosprosin穿过血脑屏障。用asprosin特异性抗体处理可显着降低具有不同遗传背景（KK株）的野生型小鼠的摄入量，但asprosin中和对Agouti黄色小鼠的食物摄入没有影响，表明asprosin介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径（见POMC，176830）。在瘦素受体-的db / db小鼠的肥胖，其具有在瘦蛋白受体（突变601007），asprosin的超过5天免疫中和显示出降低的食物摄入和体重的改进。

▼ 等位基因变异体（70个示例）：
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.0001 MARFAN SYNDROME，严重经典
FBN1，ARG1137PRO
Dietz等在2名无亲缘关系的女孩中，有1名白人和1名黑人患有严重的经典马凡综合症（154700）（1991）在核苷酸3410处发现了G到C的转化，将1137密码子从CGC（精氨酸）转化为CCC（脯氨酸）。在这两种情况下，突变都是杂合的，并且代表从头事件。发现第一位患病患者后，对正常和突变等位基因具有特异性的等位基因特异性寡核苷酸（ASO）用于筛选另外19位散发性疾病患者，其父母以及每个患者的受影响个体的PCR扩增基因组DNA。患有马凡氏综合症的24个家庭中。在其中一名散发性疾病患者中观察到第二次从头出现R1137P。其他患者均无异常。这种疾病的变化是非保守的，用非极性α-氨基酸脯氨酸替代了碱性氨基酸。突变发生在“ EGF样”重复序列中，在果蝇和秀丽隐杆线虫中具有同源性，表明这是蛋白质的功能上重要的区域。R1137P也出现在CpG二核苷酸处，但不涉及通常与此类突变“热点”相关的C到T过渡。在VIII因子基因中也发现了不是CpG二核苷酸过渡的从头突变。300841）。尽管R1137P是迄今唯一鉴定出的复发突变，但它的稀有性是由于未能在3项报道的研究中分布的180名无亲缘性Marfan综合征患者中找到任何实例（Tynan等，1993）。此突变以前称为ARG239PRO。

.0002 MARFAN SYNDROME，轻度变量
FBN1，CYS2307SER
Dietz等人在一个家族中，有几代人的多个成员患有马凡氏综合症（154700），其发病年龄，器官系统受累程度和临床严重程度差异很大（1992）发现一个原纤维蛋白等位基因的EGF样基序中的密码子2307（C2307S）处的半胱氨酸到丝氨酸取代。调查了二十个人。所有4名在世和受临床影响的人均携带该突变。在分子诊断之前，一些受影响的成年人不知道自己的状态。此突变以前称为CYS1409SER。

.0003 MARFAN综合征
FBN1，366-BP DEL
Kainulainen等人，通过单链构象多态性分析，筛选了20名无关的Marfan综合征（154700）患者的原纤维蛋白cDNA突变（1992）发现2具有杂合形式的突变，导致原纤维蛋白多肽缩短。第一个突变是原纤维蛋白原mRNA 366个碱基的大框内缺失，现在已知编码外显子60-62，导致在患者成纤维细胞培养物中发现截短但分泌的多肽。该患者是一名48岁的男子，患有马凡氏综合症的心血管，眼睛和骨骼特征。他是3代英国血统书的成员，没有一个人拥有lentopia lentis。一个兄弟在39岁时进行了二尖瓣置换术，并在44岁时突然死亡。一个姐姐还患有严重的二尖瓣脱垂和中度主动脉根部扩张。

.0004马凡综合征
FBN1，G8268A，TRP2756TER
Kainulainen等人在一名55岁的芬兰人中患有Marfan综合征（154700），其表现为晶状体脱位，视网膜脱离，升主动脉瘤伴主动脉瓣关闭不全以及典型的骨骼特征（1992）确定了核苷酸8268的G到A转换，预测116个氨基酸过早终止。通过家庭中的分子研究和家族史，该患者似乎是零星病例。该突变以前被称为TRP1858TER。

.0005 MARFAN综合征
FBN1，CYS1249SER
Dietz等在儿童期散发性Marfan综合征的患者中（154700）（1992）发现了FBN1基因的杂合3746G-C颠倒，导致cys1249对ser（C1249S）替换。该患者患有阔眼外翻，长骨过度生长，脊柱侧弯，二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张。此突变以前称为CYS351SER。

.0006 MARFAN综合征
FBN1，CYS1663ARG
通过cDNA的SSCP分析，Dietz等（１９９２）检测到了具有马凡氏综合症患者样本的异常迁移带（１５４７００）。直接测序表明，在1个FBN1等位基因中，核苷酸4987处发生了由T到C的转变，从而导致在1663位密码子上用精氨酸替代了半胱氨酸。该患者被收为婴儿，尚无其生物学父母的病史。他具有儿童早期出现的马凡氏综合症的典型特征和严重特征，因此必须通过手术干预脊柱侧凸和主动脉根部扩张。他还患有角膜外翻。该突变以前称为CYS765ARG。

.0007马凡氏综合征
FBN1，CYS2221SER
Dietz等（154700）患有典型，严重累及眼，骨骼和心血管系统的患者（1992）在SSCP分析中发现了一个异常迁移的片段，并通过直接测序在核苷酸6622的1个FBN1等位基因中进行了G-to-C的转化，导致在2221位密码子处的丝氨酸被半胱氨酸取代。该突变以前被称为CYS1323SER。

.0008马凡氏综合征
FBN1，TYR2113TER，EX51DEL
Dietz等在患有典型的Marfan综合征的患者中（154700）（1993）发现了FBN1 cDNA中外显子51的缺失。在基因组DNA中，他们证明了外显子51中第26位的1个等位基因发生了T-G转换。相应的氨基酸改变是在特征性编码序列2113（Y2113X）处的酪氨酸终止密码子替换。 FBN1。这个不寻常的发现代表跳过了一个无意义突变的组成性外显子。在旋回萎缩患者中，OAT基因的2个无意义突变观察到相似的结果（参见258870.0036和258870.0037）。该突变以前被称为TYR1215TER。另见Dietz和Kendzior（1994）。

Caputi等（2002）提供了基于体内和体外实验的证据，表明发生此突变的外显子51的跳跃是由于外显子51中SC35依赖的外显子剪接增强子（ESE）的破坏引起的。此外，这种突变诱导了无意义的介导的衰变（NMD），从而降解了患者细胞中正常剪接的mRNA。与NMD相比，废话介导的可变剪接（NAS）不需要翻译，因此不受翻译抑制剂的影响。Maquat（2002）指出，ESE序列以组成型和选择性剪接的外显子形式存在，与剪接位点序列不同，是某些外显子有效剪接所必需的。Maquat（2002）将NAS与mRNA的NMD进行了比较。

.0009马凡综合征
FBN1，ASN2144SER
Hewett等人在一名20岁的男性中出现了Marfan综合征的骨骼和心脏特征（154700），但没有眼部表现（1993）发现在位置6431的A到G过渡的杂合性将天冬酰胺2144的AAT密码子改变成丝氨酸密码子AGT。父亲和唯一的同胞享有相同的临床特征和突变。Hewett等（1993）提出，asn2144-to-ser突变可能只影响EGF样模块的钙结合活性，而不影响其整体结构。这反过来提示arg1137-pro（134797.0001）和在其他Marfan综合征病例中发现的半胱氨酸替代可能通过干扰钙结合而不是通过任何其他机制对表型发挥作用。此突变以前称为ASN1246SER。

.0010 MARFAN综合征
FBN1，ASN548ILE
Dietz等人在患有典型和严重的Marfan综合征的患者中（154700）（1993）通过SSCP分析证明了N548I错义突变。该突变以前被称为ASN-351ILE。

Reinhardt等（2000）显示N548I和glu1073-to-lys（E1073K; 134797.0038）突变使该多肽与野生型对应物相比，更容易受到多种蛋白酶的蛋白水解降解。

.0011 MARFAN综合征
FBN1，ASP723ALA
Dietz等人在患有典型和严重的Marfan综合征的患者中（154700）（1993）通过SSCP分析证明了D723A错义突变。此突变以前称为ASP-176ALA。

.0012质量综合症
FBN1、4-BP INS，NT5138
Dietz等对二尖瓣脱垂，极度白盲，早期近视和纹状体扩张但无马凡氏综合征特征的患者进行了研究（1993）发现核苷酸5138后插入4个核苷酸TTCA，导致移码。异常是串联插入，并通过SSCP分析检测到。当按照体表面积标准化时，该患者的主动脉根部尺寸处于正常值的上限。患者的母亲和兄弟分别具有中等身高（没有长骨过度生长）和近视或二尖瓣脱垂，但没有Marfan综合征的特定特征。如Glesby和Pyeritz（1989）所述，患者的疾病满足MASS表型的特征（604308 ）。家庭中的研究表明，该突变是先证者中的从头开始。Dietz等（1993）证明与野生型等位基因相比突变等位基因转录物的数量大大减少，这与错义突变的发现相反。这些与无意义突变相关的轻度临床表现相关的数据支持了由错义突变导致的马凡氏综合征发病机理的显性负性机制。Dietz等（1993年）提出了一个指趾（他们的图6）来说明他们如何认为显性阴性模型解释了严重或轻微的临床表现。该突变以前被称为2444INS4。

.0013 MARFAN综合征
FBN1，83-BP DEL
通过SSCP分析，Dietz等（1993年）发现缺失83 bp（包含外显子2），在外显子4中产生移码和TAG终止密码子过早。该患者在眼，骨骼和心血管系统中表现出Marfan综合征的典型和严重表现（154700）。该突变被认为是从头突变。缺失是位置+1处G到A过渡导致上游外显子跳过的结果。值得注意的是，尽管突变等位基因仅表达了极端的5-prime序列，但该患者的缺失仍与严重的疾病有关。这些数据表明，原纤维蛋白的氨基末端区域对于微原纤组装至关重要，并且在单独情况下，它们可以与野生型单体以显性负性方式参与。

.0014 MARFAN综合征
FBN1，IVS54DS，GC，+ 1、123-BP DEL
戈弗雷（Godfrey）等人在患有马凡氏综合症的第4代（154700）中（1993）通过RT-PCR扩增原纤维蛋白mRNA在受影响的成员中检测到123 bp的缺失。该缺失对应于编码表皮生长因子样基序的外显子（外显子54）。缺失的区域开始于位置6646。基因组DNA的检查显示，在+1个共有供体剪接位点发生了G到C的转化。在这个家庭中，已使用具有纤维蛋白原特异性标记的遗传连锁分析来确定妊娠11周时的产前诊断。在同一家族中，Rantamaki等（1995）通过鉴定绒毛膜绒毛样本中的突变，对马凡综合症进行了产前诊断。

.0015 ECTOPIA LENTIS 1，隔离，常染色体显性
FBN1，GLU2447LYS
Kainulainen等（1994）在英国的4代家族，其中从显性遗传晶状体异位（; ECTOL1遭受3名活受试者中描述的E2447K突变129600）。据指出，该表型还包括“某些骨骼表现，但在心血管系统中根本没有症状”。在所有具有脱位晶状体的受试者的DNA中，以及仅在该疾病的骨骼表现中的该家庭的其他3个成员的DNA中，检测到该突变。

Lonnqvist等人指出，在一个以小盲症为主，马凡氏综合征只有轻度骨骼特征但没有心血管异常迹象的4代家庭中（1994）发现在核苷酸7339的G-A过渡，导致在原纤维蛋白cDNA的密码子2447（E2447K）上用赖氨酸代替谷氨酸。看来这与Kainulainen等人报道的家族相同（1994）。该突变以前被称为GLU1549LYS。

Comeglio等（2007年）分析了Lonnqvist等人先前研究的家族中的FBN1基因（1994）并在一名51岁受影响个体中鉴定出E2447K突变，该个体表现出主要的眼部和心血管表现以及轻微的骨骼受累。在表1中，Comeglio等人（2007年）将该患者指定为患有马凡氏综合症（MFS；154700）。

.0016 MARFAN综合征，新生儿
FBN1，CYS1074ARG
Kainulainen 等人在瑞士婴儿中患有严重的新生儿马氏综合症（154700）（Raghunath等，1993）（1994年）在FBN1基因中发现了C1074R突变。不出所料，父母双方都没有携带突变。该突变以前被称为CYS176ARG。

.0017 MARFAN综合征
FBN1，ARG2776TER
在一名57岁的马凡氏综合症患者中（154700）和她的27岁儿子Hayward等（1994年）发现一个arg2776-to-ter突变预计会导致FBN1多肽链过早终止96个氨基酸。该突变以前被称为ARG1878TER。

.0018非典型的马凡综合症
FBN1，ARG122CYS
Stahl-Hallengren等（1994年）描述了一个家庭中FBN1基因的异常突变，该家族的几个成员患有非典型形式的马凡综合症（154700）。该先证者因运动和膝关节积液发作时手部疼痛而被转诊为风湿病专家时年仅21岁。没有关节畸形，没有脊柱侧弯，也没有心脏症状。他从小就患有球晶状体和晶状体脱位。在他的家庭中，有8位成员发生晶状体脱位，其中7位接受了超声心动图检查，特别注意主动脉根的尺寸和瓣膜功能。体格检查或超声心动图检查均未观察到主动脉根部扩张，二尖瓣脱垂或其他类型的心脏受累的迹象，并且该家庭没有猝死的历史。5名患者发生了1次或数次膝关节积液，伴有中度疼痛。这些发作可能与中等程度的体育锻炼有关。体格检查未发现任何家庭成员正在进行关节积液或滑膜炎的其他体征。患有角膜外翻的人中有五个有第五个指间近端关节屈曲挛缩，而其他家庭成员都没有。受影响个体的上段/下段比率在马凡氏综合症的特征范围内。用15号染色体上的原纤维蛋白基因座附近的信息性标记物进行的连锁分析，即G113，lod得分为2.4，且疾病与标记物之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个患病家庭成员的培养成纤维细胞制备的FBN1 cDNA的特定区域，患有角膜外翻的人中有五个有第五个指间近端关节屈曲挛缩，而其他家庭成员都没有。受影响个体的上段/下段比率在马凡氏综合症的特征范围内。用15号染色体上的原纤维蛋白基因座附近的信息性标记物进行的连锁分析，即G113，lod得分为2.4，且疾病与标记物之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个患病家庭成员的培养成纤维细胞制备的FBN1 cDNA的特定区域，患有角膜外翻的人中有五个有第五个指间近端关节屈曲挛缩，而其他家庭成员都没有。受影响个体的上段/下段比率在马凡氏综合症的特征范围内。用15号染色体上的原纤维蛋白基因座附近的信息性标记物进行的连锁分析，即G113，lod得分为2.4，且疾病与标记物之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个患病家庭成员的培养成纤维细胞制备的FBN1 cDNA的特定区域，受影响个体的上段/下段比率在马凡氏综合症的特征范围内。用15号染色体上的原纤维蛋白基因座附近的信息性标记物进行的连锁分析，即G113，lod得分为2.4，且疾病与标记物之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个患病家庭成员的培养成纤维细胞制备的FBN1 cDNA的特定区域，受影响个体的上段/下段比率在马凡氏综合症的特征范围内。用15号染色体上的原纤维蛋白基因座附近的信息性标记物进行的连锁分析，即G113，lod得分为2.4，且疾病与标记物之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个患病家庭成员的培养成纤维细胞制备的FBN1 cDNA的特定区域，Stahl-Hallengren等（1994）在第364位核苷酸处发现了从C到T的转变。该突变用半胱氨酸取代了精氨酸122（R122C）。通过使用固相微测序技术，在先证者的基因组DNA中证实了该突变。该技术还用于确定该家族的所有受影响成员都携带相同的突变，而未受影响的成员则没有该突变。此外，没有显示分析的60位Marfan患者或60位健康对照者携带此突变。原纤维蛋白多肽由47个重复的EGF样重复序列组成，这些重复序列散布在其他基序中。大多数EGF样基序都具有钙结合特性。然而，它们中的3个位于原纤维蛋白多肽的氨基末端附近，表现出特征性的6-半胱氨酸模式，但是缺乏假定的钙结合共有序列。史蒂文森等（1982年）给出了2个轻度异位家庭与dolichostenomelia和关节僵硬的临床描述。

.0019 MARFAN综合征，新生儿
FBN1，IVS31AS，AT，-2
Wang等人在患有严重新生儿形式的Marfan综合征（154700）的患者中，由于心脏和呼吸衰竭而在3个月大时死亡（1995）发现由于在共有受体剪接位点-2位置的A到T颠换，FBN1基因的外显子31错位。外显子31编码EGF样钙结合结构域。这是一个从头突变案例；父亲37岁。

.0020马凡氏综合征，新生儿
FBN1，IVS32DS，GA，+ 1
Wang等（1995年）在患有严重新生儿马凡氏综合症的女婴中发现外显子32的错配突变（154700）。婴儿由于心力衰竭在5个月大时死亡。鉴定出内含子32的供体剪接位点+1位置的G-A过渡。该患者代表新的突变。

.0021 MARFAN综合征，轻度
FBN1，GLY1127SER
Francke等（1995年）确定了升主动脉疾病，从轻度主动脉根部扩张到动脉瘤和/或解剖，范围是10个亲属，其中没有一个患有典型的马凡综合症（见154700）。）。先证者是一名72岁的女性，身高174.5厘米，由于主动脉根瘤，主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而被转诊。已发现一名哥哥在65岁时患有主动脉瓣正常且瓦尔萨尔瓦窦正常的A型主动脉夹层，并成功进行了手术修复。受影响家庭成员的整个FBN1 cDNA的单链构象分析表明，核苷酸3379发生了G到A的转变，从而预测了gly1127到ser的取代。该位置的甘氨酸在FBN1和其他蛋白质的EGF样结构域中高度保守。该突变存在于10个受影响的家庭成员中的9个和1个未受影响的年轻成员中，但在其他未受影响的成员中（正常对照的168条染色体中未发现该突变），或来自其他具有马凡氏综合症或相关表型的个体的188条染色体。FBN1基因内标记单倍型排除了其他等位基因在调节该家族表型中起重要作用的可能性。脉冲追踪研究显示原纤维蛋白合成正常，但减少了原纤维蛋白从gly1127-to-ser载体进入培养的成纤维细胞的细胞外基质沉积。弗兰克等（1995年）表明，这种突变可能比半胱氨酸或其他对钙结合重要的氨基酸（引起经典的马凡氏综合症）的取代对EGF样结构域折叠的破坏作用小。他们认为，该家族的发现与对FBN1改变产生一系列结缔组织疾病的认识相一致，该疾病超出了典型的马凡（Marfan）表型，并且已经提出了术语“纤颤病”。

.0022马凡氏症
FBN1，CYS1223TYR
Hewett等（1994年）描述了一名患有马凡氏综合症的患者，该患者在FBN1基因的3952位核苷酸的G-A过渡杂合，导致cys1223-to-tyr（C1223Y）取代。

一名7岁女孩，具有典型的马凡氏综合征的眼，骨骼和心血管功能，但又具有其他特征，提示诊断为Shprintzen-Goldberg综合征（SGS; 182212），包括肌张力低下，肩颅并发颅突，低位异常耳朵Dietz等人，《超弹性皮肤，直肠正直，距骨和智力低下》（1995）发现在核苷酸3668处发生了由G到A的转变，从而在原纤维蛋白1的一个重复EGF样结构域之一内导致了C1223Y取代。突变以杂合状态从头发生，在对照个体的100多个染色体中未检测到。尽管在EGF样结构域中的半胱氨酸取代是引起马凡氏综合征的最常见突变类型，但在包含C1223Y的特定域中未发现引起马凡氏综合征的突变。有人认为在人类发育的8个细胞阶段就表达了fibrillin-1的论证与fibrillin-1在早期颅面和中枢神经系统发育中的可能作用是一致的。参见Sood等（1996年）的更多细节。另请参见134797.0045 对于具有两种疾病特征的另一位患者。

.0023重新分类-各种未知的意义
FBN1，ARG2726TRP
此变体以前称为MARFANOID SKELETAL SYNDROME，已根据Buoni等的发现进行了重新分类（2004）和Van Dijk等（2009）。

Milewicz等（1995）证实了一个13岁男孩的原纤维蛋白处理突变，该男孩具有孤立的马凡氏综合症的骨骼特征。他身高6英尺（年龄超过95％），上下段比率为0.89，并带有肉眼，脊柱侧弯，蛛网膜和扁平疣。超声心动图和眼检查均正常。仅有一半的分泌原纤维蛋白原在细胞外被蛋白水解加工成原纤维蛋白，并沉积在细胞外基质中。电子显微镜检查显示，先证者的成纤维细胞制成的旋转阴影微纤维与对照细胞没有区别。FBN1基因的测序表明在核苷酸8176处有杂合的C到T过渡，导致色氨酸在紧靠细胞蛋白酶识别的共有序列紧邻的位点上被精氨酸（R2726W）取代。先证者家族中的其他六个人患有FBN1突变，高个子。没有一个受影响的人有马凡氏综合征的心脏或眼部表现。该突变鉴定了原纤维蛋白原至原纤维蛋白加工的假定位点，并与马凡氏综合症的孤立骨骼特征有关，向作者表明，FBN1基因是决定普通人群中身高的基因之一。作者指出，突变的细胞效应可能等同于“无效”

Buoni等（2004年）描述了一个18岁的男人和他的41岁的母亲相同的FBN1的R2726W突变。两者都是平均身高。儿子患有脊柱侧弯，胸肉，扁平疣，蛛网膜畸形，并且上/下节段的比例正常，臂展高。

Van Dijk等（2009年）报道了表型正常的父亲和儿子中FBN1基因第64外显子的R2726W突变。母亲和次子具有马凡综合症的典型特征。她是FBN1（C1928S）中半胱氨酸替代的杂合子，儿子是C1928S和R2726W突变的复合杂合子。Van Dijk等（2009）指出儿子比母亲受的影响要大。他在年轻时接受了主动脉根部手术（19，测量的直径为48毫米，而35，测量的是60毫米），在21岁时接受了B型主动脉夹层的治疗，并且MFS的骨骼特征比他的母亲。此突变可能与外显率不完全相关，可能没有作用或仅有轻度的骨骼表现。

从数据库中删除.0024

.0025马凡综合征
FBN1，CYS1117TYR
Tynan等人在一名患有Marfan综合征的患者中（154700）（1993）确定了FBN1基因的核苷酸3350的G到A变化，导致cys1117到轮胎替换。

.0026 MARFAN综合征
FBN1，CYS1242TYR
Kainulainen等人在一名患有Marfan综合征的患者中（154700）（1994年）确定了FBN1基因核苷酸3725处的G-to-A改变，导致cys1242-to-tyr取代。

.0027马凡氏综合征，新生儿
FBN1，LYS1043ARG
Wang等（1997）描述了3个FBN1突变。他们中有两个是新生儿马凡氏综合症患者（154700）; 第三个是患有经典马凡氏综合症的患者。所有这3个事件都发生在发现具有新生儿Marfan综合征突变的同一区域。首例患者具有明显的马凡氏综合症的骨骼特征，包括柔软，皮肤松弛，耳朵cru缩和出生时的关节挛缩。眼睛和心脏检查正常。在7个月大时，他发展为脊柱侧弯；然而，他的挛缩不再明显。注意到低钾血症和明显的二尖瓣脱垂（在出生时尚未发现）。在14个月大时，进行了广泛的二尖瓣修复。术后并发症需要在初次瓣膜修复后3周后用St. Jude机械假体和猪异种移植物进行替换。在20个月大时，他接受了右半ia的折叠和左肺球囊肿的切除。该患者2岁时突然死亡。在血管中发现了马凡氏综合征的弥漫性变化，并在尸检时发现了肺气肿性变化。当在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时，使用内含子引物至外显子25扩增的患者基因组DNA显示异源双链体形成。序列分析显示，在1128个等位基因中，位置3128发生了A到G的转换，导致氨基酸位置1043（K1043R）发生了赖氨酸到精氨酸的取代。当在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时，使用内含子引物至外显子25扩增的患者基因组DNA显示出异源双链体形成。序列分析显示，在1128个等位基因中，位置3128发生了A到G的转换，导致氨基酸位置1043（K1043R）发生了赖氨酸到精氨酸的取代。当在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时，使用内含子引物至外显子25扩增的患者基因组DNA显示出异源双链体形成。序列分析显示，在1128个等位基因中，位置3128发生了A到G的转换，导致氨基酸位置1043（K1043R）发生了赖氨酸到精氨酸的取代。

.0028 MARFAN综合征，新生儿
FBN1，ASN1131TYR
Wang等 [ 154 ] 患有新生儿形式的Marfan综合征的患者（1997）描述了在FBN1基因的位置3391的A到T的转换，引起在氨基酸位置1131（N1131Y）的天冬酰胺到酪氨酸的替换。

.0029马凡综合征
FBN1，1-BP DEL，3192A
Wang等人（154700）被认为患有典型的马凡综合症（1997）扩增的基因组DNA和内含子引物用于外显子25，以证明在突变检测增强（MDE）凝胶上形成异源双链体。序列分析显示外显子25在3192位置有一个1 bp的缺失（A）。这导致移码和过早终止，这将预测合成1,086个氨基酸的截短蛋白。在没有受到临床影响的父母中均未观察到这种变化，因此代表了从头突变。该患者出生时具有13岁的经修复的眼睑开口。他患有轻度脊柱侧弯，无需治疗。当他20岁时，Marfan综合征的问题是基于他的马芬状习惯，上/下段比为0.88，pa弓高，蛛网膜畸形，拇指和手腕阳性，轻度过度伸展。眼科检查正常。超声心动图显示主动脉根部轻度扩张，无瓣膜功能不全。没有证据表明二尖瓣脱垂。他接受了β受体阻滞剂的治疗。3年后的超声心动图显示轻度主动脉瓣关闭不全，左心室功能正常，主动脉根直径4.2 cm，再次未见二尖瓣受累。Wang等（1997）希奇，在马凡综合征的这个相对温和的，虽然经典，情况下，突变在同一区域发生的突变2例新生儿马凡综合征的（事实134797.0027，134797.0028）。

.0030 MARFAN综合征
FBN1、6354C-T，EX51DEL，ILE2118ILE
刘等（1997）对来自马凡氏综合症患者的FBN1基因的PCR扩增转录本进行了系统的突变搜索（154700）。通过长时间的RT-PCR和限制性内切酶消化，他们发现在10％的Marfan病例中FBN1外显子被跳过。除1个外，其他所有归因于剪接位点的序列改变。在患有典型马凡氏综合症患者的皮肤成纤维细胞中，鉴定出异常迁移的限制性片段，发现该片段代表由于整个外显子51的读框内跳过而缺失了66 bp。该外显子编码1的3个主要部分。 FBN1中的7个8-半胱氨酸结构域类似于在转化生长因子-β-1结合蛋白中发现的基序（150390）。用内含子引物从基因组DNA扩增外显子51和周围剪接位点的序列，仅鉴定出该样品独有的1个序列变异：外显子51 +41位置的C到T跃迁（6354C-T）。从AUC到AUU​​的密码子2118，两者均编码异亮氨酸。刘等（1997）指出，这种核苷酸变化不太可能影响剪接机制的已知结合位点。进一步的研究表明，这些细胞中外显子51的跳过完全是由于6354C-T沉默突变引起的。先前报道了与6339T-G突变相关的外显子51的跳跃，该突变将酪氨酸（TAT）改变为终止密码子（TAG）（134797.0008），这是外显子51跳跃的原因（Dietz et al。，1993 ;Dietz和Kendzior，1994年）。刘等（1997）评论说，由沉默突变引起的跳跃表明存在外显子跳跃的另一种机制，但尚未发现。

.0031 MARFAN综合症，经典
FBN1，CYS1265ARG
蒙哥马利等（1998）发现在FBN1基因的核苷酸3793的T到C转换，预言在钙结合的表皮生长因子样纤维蛋白-1域内精氨酸替换在密码子1265的半胱氨酸。在满足马凡氏症候群标准的一对母亲和儿子中发现了这种突变（154700）。该妇女的另外两个儿子似乎患有马凡氏综合症，尽管病情较轻。但是，使用4个基因内微卫星多态性标记进行单倍型分析显示，这2个孩子可能没有遗传Marfan突变，并且确实没有在这些孩子中证实该突变。

.0032质量综合症
FBN1，ARG1170HIS
蒙哥马利等（1998）描述了在FBN1编码序列的核苷酸3509的G-A过渡，预计将导致蛋白质的钙结合EGF-样结构域内的1171密码子处的组氨酸被精氨酸取代。该家族几个成员的临床表现提示存在马凡综合症（154700），但不满足De Paepe等提出的修订的诊断标准（1996）。因此，该家族的疾病被认为是马凡氏综合症的亚诊断变异。见MASS综合征（604308）。在报告时，该先证者现年46，被诊断出患有非特异性结缔组织疾病，原因是盲肠粘膜炎，关节过度活动，脊柱后凸，扁平足，手腕和拇指体征阳性，筋膜扩张，近视和粘液性二尖瓣小叶伴二尖瓣发现瓣膜脱垂。没有晶状体脱位，对年龄和体表面积进行标准化后，所有主动脉测量值均在正常范围内。多个家庭成员，包括先证者的所有4个孩子以及她的兄弟，父亲和父亲的叔叔，都有高大，瘦弱的身材习性和/或青春期前近视。先证者的父亲和长子两个人也显示出更具体的发现，包括蛛网膜上吻，双侧钩膜炎，眼底畸形，脊柱侧弯，手腕和拇指体征阳性以及二尖瓣脱垂。

.0033 MARFAN综合征
FBN1，ARG529TER
蒙哥马利等（1998）描述了在原纤维蛋白-1编码序列的核苷酸1585处C到T的转变，预测了在原纤维结合蛋白1的钙结合EGF样结构域中，在529位密码子上精氨酸被过早终止密码子取代。马凡氏综合征的诊断（154700）是在24岁时做的，当时超声心动图显示主动脉根部扩张至8 cm，并逐渐解剖了升主动脉。相关的特征包括青春期前的近视眼，dolichostenomelia，不对称的胸肉，脊柱侧弯，关节活动过度，扁平肌和广泛的纹状体扩张。没有晶状体脱位。先证者的母亲在报告时已60，仅表现出关节过度活动，pes扁平和腹部和躯干的纹状体扩张。没有近视或晶状体脱位，对年龄和体表面积进行标准化后，所有主动脉测量值均在正常范围内。发现该母亲是arg529-to-ter突变的镶嵌体。据认为该突变存在于大约43％的淋巴母细胞和51％的成纤维细胞中。

.0034非典型的马凡综合症
FBN1，GLY985GLU
Collod-Beroud等人在一个具有非典型形式的马凡氏综合症的家庭中（154700）（1999年）证明了FBN1基因的gly985到glu（G985E）突变的种系镶嵌。先证者是一个16岁的男孩，主动脉扩张（在Valsalva的鼻窦处46毫米，按年龄和体表标准化，比平均值高8 SD），二尖瓣脱垂伴返流，上highly弓形，蛛网膜畸形（手腕和拇指阳性），身高高（199厘米，+ 4 SD，76公斤）和脊柱侧弯。他的9岁弟弟表现出升主动脉扩张（Valsalva鼻窦32毫米，按年龄和体表标准标准化时，均值高出6 SD），蛛网膜畸形（手腕和拇指体征阳性），dolichostenomelia（臂展）身高比1.05），身高高（144厘米，+ 3 SD，31公斤），高弓形上颚和关节活动过度。在这两个受试者中均未发现其他典型的MFS异常（包括lentect）。父母双方都没有暗示有MFS的迹象，另一个兄弟未受影响。G985E取代以杂合状态存在，并且是由核苷酸2954的G到A转换引起的。有几条证据表明，这是引起疾病的突变：在306条染色体的筛选过程中未观察到该突变。该突变取代了分子量更高的不带电荷或带负电荷的氨基酸；突变事件发生在8个半胱氨酸模块3中，位于牛，鼠和猪序列的保守位置。G985E突变产生了一个新的TaqI限制性酶切位点，产生2个202和217 bp的片段，可通过该片段在家庭成员中寻求该突变。在父亲的白细胞DNA中发现了由消化产生的217 bp片段，其水平很低，但在母亲或对照组中却没有发现。对父亲的临床检查进行了仔细的重新评估（在确定镶嵌病之前进行了系统性检查），没有发现骨骼或眼部的体征，但发现的情况却很少：升主动脉的离散性扩张（43毫米，按年龄和体表面积标准化时为+2 SD）（193厘米，体重75公斤，年龄41岁），并且主动脉瓣反流很小。Collod-Beroud等（1999）评论说，G985E突变发生在第24外显子，与眼部异常无关。之所以引起人们的关注是因为对Marfan数据库的研究（Collod-Beroud等，1998年）表明，与眼部异常无关的突变中有一半（19个中的9个）位于外显子23至29中。完整的经典MFS表型，在整个基因中广泛分布。

.0035 MARFAN综合征
FBN1，IVS2DS，GA，+ 1
Chikumi等人在一名患有马凡氏综合症的日本患者中发现了这种情况（2000）确定了复发的从头突变IVS2DS + 1G-A。Dietz等人在零星的案例中发现了这种突变（1993），他发现它导致外显子2的跳过。

.0036 MARFAN综合征
FBN1，GLY1013ARG
Tiecke等在2名不相关的非典型严重，早期发作的马凡综合症患者中（154700）（2001年）确定了FBN1基因第24外显子的第3037位核苷酸从G到A的过渡，导致了gly1013-to-arg（G1013R）的取代。在这两种情况下，在临床未受影响的父母中均排除了突变。G1013R突变影响域间链接区域中高度保守的残基，这可能在域间灵活性中起作用。该突变首先由Nijbroek等报道（1995）在具有非典型严重表现的患者中，因此它代表了复发性突变。Tiecke等（2001年） 通过异源双链筛查发现了第四例临床参与严重的无关患者，该患者不是其初始筛查组的成员，从而发现了G1013R突变。

.0037 MARFAN综合征
FBN1、33-BP INS，IVS46，GA，+ 1
Hutchinson等（2001）研究了一名患有马凡氏综合症的患者（154700）异源双链分析未检测到其突变。与年龄匹配的对照相比，原代培养的患者成纤维细胞经过代谢标记，发现分泌纤维蛋白-1缺陷。通过对患者成纤维细胞RNA进行RT-PCR分离，对患者cDNA进行测序，检测到33 bp的插入。突变等位基因的阅读框架得以维持，并预测在钙结合表皮生长因子样结构域29的开始处将插入11个氨基酸。基因组DNA的直接测序检测到+1处杂合的G到A的转化FBN1基因内含子46的位置。11个氨基酸的插入是由于在突变下游33 bp处使用了一个隐蔽的剪接位点的结果。这是首次报道的FBN1剪接缺陷，导致产生包含大量氨基酸插入的全长fibrillin-1转录物的情况。该患者是马凡氏综合征的零星病例。在27岁时，他表现出骨骼特征，包括眼睑开孔，臂展高度比为1.09，蛛网膜下垂，后凸畸形，上颚弓形高，牙齿拥挤，典型的面部外观（下倾睑裂，内陷和黄斑发育不全） ）。他患有双侧外直视，并在23岁时接受了主动脉根置换术。脊柱后凸畸形，上颚弓高，牙齿拥挤，典型的面部外观（下垂睑裂，眼睑内凹和黄斑发育不全）。他患有双侧外直视，并在23岁时接受了主动脉根置换术。脊柱后凸畸形，上颚弓高，牙齿拥挤，典型的面部外观（下倾斜的睑裂，眼睑内凹和黄斑发育不全）。他患有双侧外直视，并在23岁时接受了主动脉根置换术。

.0038马凡氏综合征，新生儿
FBN1，GLU1073LYS
Reinhardt等人使用了FBN1中的glu1073-to-lys（E1073K）突变，该突变是在患有严重新生儿形式的马凡氏综合征（154700）的患者中发现的（2000）证明钙结合表皮生长因子模块中的突变使原纤维蛋白-1易于蛋白水解。

Ades等人发现了相同的突变（2006年）在出生时有蛛网膜的患者，在5个月大时有眼科检查结果，其中包括双侧晶状体脱位。

.0039马凡综合症
FBN1，IVS46 + 5G-A
Nijbroek等人在患有Marfan综合征的患者中（154700）（1995）和Liu等（1996）报道了FBN1基因外显子46被跳过，这是由于在共有的5个主要剪接位点的+5位置发生了G到A的转换。Collod-Beroud等（2003年）指出，该突变是当时最频繁发生的突变，已被报道了9次。

.0040 WEILL-MARCHESANI综合征2
FBN1，24-BP DEL
由Gorlin等首先报道的常染色体显性遗传Weill-Marchesani综合征（WMS2; 608328）家庭的受影响成员中（1974），Faivre等（2003年）确定了FBN1基因第41外显子中24 bp读框缺失（5074del24）的杂合性。突变与疾病共分离，在186个对照中未发现。

.0041马凡综合征
FBN1，TYR754CYS
萨默斯等人在一个广泛受马凡氏综合症影响的澳大利亚原住民/欧洲背景家庭中（154700）（2004年）在FBN1基因中鉴定出2262A-G过渡，导致tyr754-cys（Y754C）突变。在原纤维蛋白的钙结合EGF结构域中添加或去除半胱氨酸一直与马凡氏综合征相关，从而支持了突变的致病性。此外，该突变影响保守的酪氨酸，酪氨酸参与相邻的EGF结构域之间的相互作用。

.0042 MARFAN综合征
ECTOPIA LENTIS 1，隔离，常染色体显性，包括
FBN1，ARG240CYS
爱德华兹等（1994）中描述的大亲缘族与晶状体异位（ECTOL1; 129600）是表示到FBN1联动。Ades等（2004年）提供了有关该家族的后续数据，并证明了FBN1基因中的arg240-cys（R240C）突变。此前曾有3次报道过相同的突变：一次在一个患有典型马凡氏综合征的家庭中（MFS; 154700），其中包括一名31岁的具有主要骨骼，眼部和心血管疾病表现的患者（Loeys et al。，2001）。曾有过多世代性近视性亲缘病的亲属出现过一次（Korkko et al。，2002）; 并且一次来自一个来自家族性扁豆状外的成年患者，该家族患有扁豆状外and并累及了外皮，没有心血管受累（Comeglio et al。，2002）。

Faivre等（2007年）发现，与其他错义突变相比，替代或产生半胱氨酸的错义突变具有较高的可能性。

.0043 MARFAN SYNDROME，新生儿
FBN1，CYS1032TYR
Elcioglu等人在一名患有马凡氏综合征（154700）新生儿型并导致4个月大死亡的男婴中（2004）鉴定了FBN1基因的外显子25的一个杂合的3095G-A过渡，导致cys1032-totyr（C1032Y）替换。婴儿患有严重的蛛网膜下垂，手指活动过度，肘部，腕部，臀部和膝盖的弯曲挛缩，微型性逆行性肌痛，耳朵皱巴巴，“跷跷板”脚，松弛的多余皮肤和晶状体脱位。死亡原因是由于心脏瓣膜功能不全和主动脉扩张引起的心力衰竭。

.0044马凡综合征
FBN1，CYS1129TYR
在偶发的马凡氏综合症中，El-Aleem等人（1999年）确定了FBN1基因中的3386G-A过渡，导致cys1129到轮胎（C1129Y）取代。

.0045 MARFAN综合征
FBN1，CYS1221TYR
Kosaki等在日本男孩马凡氏综合症（154700）中也表现出Shprintzen-Goldberg综合征（182212）的特征，包括颅脑前突和智力低下（2006年）确定了FBN1基因中3662G-A过渡的杂合性，导致在EGF样结构域中的cys1221-to-tyr（C1221Y）取代。这名男孩患有食肉性支气管炎，脊柱侧弯，蛛网膜畸形，趾间关节挛缩，阴囊和小头畸形。超声心动图显示主动脉根部和二尖瓣脱垂最小程度的扩大，伴有轻度三尖瓣关闭不全。另请参见134797.0022，了解具有这两种疾病特征的另一名患者。

.0046 MARFAN SYNDROME，新生儿
FBN1，CYS1086TYR
Tekin等人在患有严重新生儿Marfan综合征的男婴中（154700）（2007）确定了在FBN1基因的外显子25的一个杂合的3257G-A过渡，导致在EGF样结构域的cys1086-to-tyr（C1086Y）替换。两名哥哥也受到类似的影响，所有3名同胞都在2到4个月的心肺功能不全死亡。在临床未患病父亲的体细胞和生殖细胞中鉴定出该突变的马赛克。Tekin等（2007）指出，这是家族性新生儿马凡氏综合症的首次报道。

.0047 MARFAN综合征，常染色体显性
FBN1，ARG485CYS
de Vries等人在一个近亲的土耳其家庭中有2位表亲（154700）是马凡氏症候群（2007年）确定了FBN1基因第11外显子中1453C-T过渡的纯合性，导致arg485-cys（R485C）取代。所有4个健康的父母都是该突变的杂合子，并且没有一个符合马芬综合征的根特标准。该突变位于与钙结合的EGF样结构域中，在500个对照染色体中未发现。

.0048 MARFAN综合征
FBN1，DEL 302.5-KB
Matyas等人在一名Marfan综合征（154700）的患者中，通过标准的基因检测未发现突变（2007）使用多重连接依赖探针分析（MLPA）和高密度SNP阵列分析FBN1基因并鉴定出302,580 bp的缺失，涉及FBN1的假定调控区和启动子区以及邻近基因CEP152（613529）。RT-PCR产物的序列分析显示只有1个等位基因的转录本，表明真正的单倍体功能不足。

.0049马凡综合征
FBN1，EX13-49DEL
Blyth等人在一名患有严重的早发性马凡氏综合征（154700）的女孩中（2008年）确定了体细胞镶嵌术，用于外周血和唾液中FBN1基因外显子13至49的杂合缺失。由于晶状体半脱位，明显的近视，韧带松弛和外翻脚踝被诊断为3岁。3岁时的超声心动图显示主动脉根扩张至正常和轻度三尖瓣关闭不全的上限。在4岁时表现出的其他特征包括关节活动过度，脊柱侧弯，无蛛网膜，高弓形上颚和瘦长脸。Blyth等（2008）提出FBN1缺失的Marfan患者具有更严重的表型。

.0050 STIFF皮肤综合症
FBN1，TRP1570CYS，4710G-T
Loeys等人在一个5代家庭中分离出常染色体显性遗传的硬性皮肤综合症（184900）（2010）在FBN1基因的第37外显子中鉴定出4710G-T转化的杂合性，导致在第四个TGF-β的N端部分的关键结构残基处出现trp1570-cys（W1570C）取代（190180）-结合蛋白样结构域（N-TB4）。在超过400个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

在瞬时转染的HEK293细胞和MSU-1.1人成纤维细胞细胞系中，Jensen等人（2015年）证明W1570C突变体被分泌到细胞外介质中，并整合到微纤维网络中。

.0051 STIFF皮肤综合症
FBN1，TRP1570CYS，4710G-C
Loeys等在分离出常染色体显性遗传性强直性皮肤综合症的一个家庭的3个受影响的成员中（184900）（2010年）确定了FBN1基因第37外显子的4710G-C转化的杂合性，导致TB4结构域N端部分的关键结构残基处出现trp1570-cys（W1570C）取代。在超过400个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

在瞬时转染的HEK293细胞和MSU-1.1人成纤维细胞细胞系中，Jensen等人（2015年）证明W1570C突变体被分泌到细胞外介质中，并整合到微纤维网络中。

.0052 STIFF皮肤综合症
FBN1，CYS1564SER
Loeys等在分离出常染色体显性遗传性强直性皮肤综合症的一个家庭的3个受影响的成员中（184900）（2010年）确定了FBN1基因第37外显子中4691G-C转化的杂合性，导致TB4结构域N端部分的进化保守残基被cys1564-to-ser（C1564S）取代。在超过400个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

在瞬时转染的HEK293细胞和MSU-1.1人成纤维细胞系中，Jensen等人（2015）证明C1564S突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0053 STIFF皮肤综合症
FBN1，CYS1577GLY
Loeys等在一名54岁的男子中出现了僵硬的皮肤综合征（184900）（2010年）确定了FBN1基因第37外显子发生4729T-G转化的杂合性，导致TB4结构域N端的进化保守残基发生cys1577-gly（C1577G）取代。在超过400个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0054 STIFF皮肤综合症
FBN1，GLY1594ASP
Loeys等在一个14岁的男孩中出现了与硬皮病相关的僵硬皮肤综合症（184900）（2010年）确定了FBN1基因外显子38中从头4781G-A过渡的杂合性，导致在TB4域（C-TB4）的C端部分发生了gly1594-as-asn（G1594N）取代。在超过400个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。此突变错误地发布为GLY1594ASN；Dietz（2014）确认正确的替代物是GLY1594ASP。

.0055全身物理异常2
杂症，包括
FBN1，TYR1699CYS
Le Goff等人在5例患有肢体发育异常2（GPHYSD2; 614185）和1例患有肢端发育异常（ACMICD; 102370）的患者中（2011年）确定了FBN1基因中5096A-G过渡的杂合性，导致TGFB（190180）结合蛋白样5（TB5）域内的tyr1699-cys（Y1699C）取代。在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中找不到该突变。

.0056肢体发育异常2
FBN1，GLY1762SER
Le Goff等人在6例患有形体发育异常2（GPHYSD2; 614185）的患者中（2011年）确定了FBN1基因中5284G-A过渡的杂合性，导致TB5域中的gly1762-to-ser（G1762S）取代。在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中找不到该突变。

在瞬时转染的HEK293细胞和MSU-1.1人成纤维细胞系中，Jensen等人（2015）证明G1762S突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0057电生理异常
杂症，包括
FBN1，ALA1728THR
Le Goff等在1例患有肢体发育异常2（GPHYSD2; 614185）和1例患有肢端发育不良（ACMICD; 102370）的患者中（2011年）确定了FBN1基因中5182G-A过渡的杂合性，导致TB5域内的ala1728-thr（A1728T）取代。该突变在两名患者中都是从头开始的，在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中未发现。

.0058骨物理异常
FBN1，TYR1696CYS
Le Goff等在2名不相关的伴有凝胶物理发育异常2（GPHYSD2; 614185）的患者中均死亡（2011年）确定了FBN1基因中5087A-G过渡的杂合性，导致TB5域内的tyr1696-to-cys（Y1696C）取代。一名患者是比利时人，患有二尖瓣狭窄和功能不全，在3岁时接受了气管切开术，并在9岁时死亡。另一名患者来自英国，患有呼吸功能不全，肺动脉高压和睡眠呼吸暂停，死于3岁。在两名患者中都是从头开始的突变，在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中均未发现。

.0059杂音异常
FBN1，SER1750ARG
Le Goff等人在一名法国母亲和2名儿童的肢端发育异常（ACMICD; 102370）中（2011年）确定了FBN1基因中5251T-G转化的杂合性，导致TB5结构域中的ser1750-arg（S1750R）取代。在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中找不到该突变。

.0060杂音异常
FBN1，TYR1700CYS
Le Goff等人在一名患有肢端发育异常的中国母亲和儿童中（ACMICD; 102370）（2011年）确定了FBN1基因中5099A-G过渡的杂合性，导致TB5域内的tyr1700-cys（Y1700C）取代。在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中找不到该突变。

在瞬时转染的HEK293细胞和MSU-1.1人成纤维细胞系中，Jensen等人（2015年）证明Y1700C突变体被分泌到细胞外介质中，并整合到微纤维网络中。

.0061急性消化不良
FBN1、3-BP DUP，NT5202
Le Goff等人在一名患有肢端发育异常（ACMICD; 102370）的法国患者中（2011年）确定了FBN1基因第5202位核苷酸3 bp重复的杂合性，导致TB5域内1735位密码子（gln1735dup）的谷氨酰胺重复。在2,000个种族匹配的对照或Marfan突变数据库中找不到该突变。

.0062 FNB1多态
FBN1，PRO1148ALA
Dietz等（1995）报道了一个具有马凡氏综合症典型特征的11岁女孩，她还患有肌张力减退，头颅畸形，颅突炎，眼球突出症，低位异常耳朵，微棘皮症，皮肤超弹性，脐带疝，滑石裂，以及智障。Dietz等在此患者中（1995）确定了在核苷酸3442的C到G的转换，用丙氨酸代替EGF样结构域中密码子1148的脯氨酸（P1148A）。母亲没有这种突变。父亲的DNA无法研究。在貌似未受影响的患有马凡氏综合征或孤立的主动脉瘤的家庭中发现了相同的突变，并且在患马凡氏综合症的家庭中发现的频率比对照组高得多（Tynan等，1993）。的确，Dietz等人（1995）已经在大约5％的受影响家庭中鉴定出P1148A，但是在来自对照人群的300多条染色体中没有一个。这表明P1148A定义了一个易感等位基因，该等位基因会受到上位修饰，随机修饰和/或环境修饰符的极端修饰。Sood等（1996）进一步报道了这2例患者。Schrijver等（1997）筛选了416个无关的对照个体进行P1148A替代，发现等位基因频率为3.8％。他们在筛查了133例结缔组织疾病患者（包括55例马凡氏综合征和54例主动脉瘤）后观察到了相似的等位基因频率（3％）。作者得出结论，P1148A取代是一种无临床意义的多态性。渡边等（1997）得出类似的结论。在3名与日本Shprintzen-Goldberg综合征无关的日本患者中，他们发现1个是P1148A杂合子，1个是这种取代纯合子，第三个是野生型等位基因纯合子。在SGS患者的3名健康亲戚中，P1148A是纯合子，其中2名（母亲和祖母）是纯合子，1名（兄弟）是杂合子。在161名没有SGS或Marfan综合征的日本本土人中，他们发现11个是P1148A纯合子，49个是杂合子。据估算，日本人中P1148A的等位基因频率为0.22。Wang等（1997）在混合的患者人群中确定了5名患有P1148A的个体，但在120名白种人或50名非裔美国人对照中没有发现。他们发现5个人中有3个人是日本人。他们还发现25个中国本地人中有8个是P1148A的纯合子，没有一个纯合子。因此，渡边等（1997年）得出结论，P1148A是一种多态变异体，在亚洲人群中频率增加。

.0063 MARFAN综合征
ECTOPIA LENTIS 1，隔离，常染色体显性，包括
FBN1，ARG974CYS
在一位55岁的马凡氏综合症（MFS; 154700）的患者中，他的主要骨骼，眼，心血管表现以及皮肤受累程度较小，Comeglio等人（2007年）确定了FBN1基因中c.2920C-T过渡的杂合性，导致arg974-cys（R974C）取代。

在5代中国家庭用分离晶状体异位的9个受影响的成员（ECTOL1; 129600），Yang等人（2012年）确定了FBN1基因第25外显子中2920C-T过渡的杂合性，导致在8cys重复潜在转化生长因子-β结合蛋白（LTBP）基序中高度保守的残基处进行R974C取代。在2个未受影响的家庭成员或50个种族相匹配的对照中未发现该突变。

.0064 MARFANOID-前列腺素-脂体综合征
FBN1，2-BP DEL，8155AA
Graul-Neumann等人在一名27岁的德国妇女患上了类脂蛋白-前列腺素-脂质营养不良综合征（MFLS; 616914）（2010年）确定了FBN1基因第64外显子从头2 bp缺失（8155_8156delAA）的杂合性，导致移码，在下游产生了一个提前终止密码子17个残基（Lys2719AspfsTer18）。该突变在亲本或150个无关亲戚中均不存在。该患者符合马凡氏综合征的临床根特标准，具有3个主要特征，包括小眼外翻，主动脉扩张和硬脑膜扩张，但自出生以来皮下脂肪组织的数量明显减少，面部脂肪营养不良。

.0065 MARFANOID-前列腺素-脂体综合征
FBN1，20-BP DEL，NT8156
Goldblatt等人在爱尔兰血统中的一名20岁男子中患有类迷迭香-类前列腺炎-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914）（2011年）确定了FBN1基因第64外显子从头20 bp缺失（8156_8175del）的杂合性，导致移码导致终止密码子过早（Lys2719Thrfster12）。在他未受影响的父母中未发现该突变。该患者具有马芬状特征，包括蛛网膜上突出的全身轻度指趾超伸性和双侧晶状体半脱位，以及新生儿皮下脂肪减少和早发型面部外观。

.0066 MARFANOID-前列腺素-脂体综合征
FBN1，IVS64DS，GT，+ 1
Horn and Robinson（2011）在一个患有Marfanoid-Progeroid-lipodystrophy综合征（MFLS; 616914）的3.5岁女孩中，在FBN1基因的内含子64中发现了从头剪接位点转化（8226 + 1G-T）的杂合性。 ，预计会导致使用非规范剪接位点，导致外显子65编码的序列发生移码。在她的父母或150个对照中均未发现该突变。这个女孩身材高大，有蛛网膜下腔，皮下脂肪减少，面部呈早熟型。

在具有先天性部分脂肪营养不良和早老样外观的女性患者中，Romere等人（2016年）确定了FBN1基因中c.8226 + 1G-T突变的杂合性，该突变是从头发生的。作者指出，她在FBN1中还携带了杂合的c.8222T-C错义变体，据预测是良性的。没有为该患者提供其他临床信息。患者的过夜禁食血浆胰岛素水平比对照组低2倍，同时保持正常血糖水平。此外，作者称其为“ Asprosin”的C末端裂解产物的测定结果显示，其杂合度比杂合基因型预期的降低程度更大，这表明存在显性负效应。在野生型人皮肤成纤维细胞中原纤维蛋白原的截短突变体版本的过表达证实干扰了那些细胞分泌asprosin的能力。

.0067 MARFAN综合征
FBN1，7-BP DEL，NT4253
Brautbar等人在一个16岁的西班牙裔男孩中度主动脉根部扩张，主动脉降主动脉夹层，轻度胸膜沟，萎缩纹和近视（Marfan综合征；154700）（2010年）鉴定出FBN1基因外显子34中7 bp缺失（4253_4259delGCCAGTG）的杂合性，导致移码预计导致下游55密码子过早终止。主动脉夹层起源于左锁骨下动脉起点远侧，延伸至腹主动脉，并终止于右common总动脉水平。他的父亲在患有糖尿病和高血压的悠久历史后突然死于脑动脉瘤，享年41岁。尽管该患者入院前无高血压病史，但术后合并持续性高血压，最大收缩压为145 mm Hg。

.0068 MARFAN综合征，常染色体上接收
FBN1，ARG2576CYS（rs147195031）
Hogue等人在一名墨西哥血统的马凡氏综合症妇女（154700）中出生，她是近亲的（2013年）鉴定出FBN1基因核苷酸7726处C到T过渡的纯合性，导致在2576密码子（R2576C）上有args到Cys取代。严重的表型包括肉眼食管，脊柱侧弯，蛛网膜畸形，轻度ectopia，二尖瓣脱垂，主动脉扩张，硬脑膜扩张和and前脑膜膨出。她的脸庞狭窄，不对称，多头畸形，瞳孔过高，瞳孔间距为6.4 cm，睑裂向下倾斜和后凸畸形。她还患有中度脑积水和轻度认知障碍。18岁时，她的身高为155厘米（百分之十），跨度与身高之比为1.05。她20岁就怀孕了。妊娠14周时主动脉根为4.3厘米。在30周时，她出现了胸痛和呼吸困难。CT扫描显示新的主动脉瓣关闭不全和扩张。进行剖宫产术和A型夹层主动脉根修复术。她的儿子虽然很小，但是很健康。他患有多头畸形，下睑裂，中面部发育不全，上颚狭窄，右膝关节轻度挛缩。眼科检查和超声心动图检查正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印。先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏病。据报道他没有马凡氏综合症的其他特征，但无法进行检查。R2576C突变不存在于Exome变异服务器或FBN1突变的数据库中，但记录为 高窄narrow，右膝轻度挛缩。眼科检查和超声心动图检查正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印。先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏病。据报道他没有马凡氏综合症的其他特征，但是无法进行检查。R2576C突变不存在于Exome变异服务器或FBN1突变的数据库中，但记录为 高窄narrow，右膝轻度挛缩。眼科检查和超声心动图检查正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印。先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏病。据报道他没有马凡氏综合症的其他特征，但无法进行检查。R2576C突变不存在于Exome变异服务器或FBN1突变的数据库中，但记录为rs147195031，估计杂合度得分为0 +/- 0.015。Hogue等（2013年）得出结论，推测这可能是FBN1的亚等位基因，当存在于杂合性中时不会引起疾病，但会导致纯合性中的严重疾病。

.0069 MARFANOID-前列腺素-脂肪变性综合征
FBN1，8-BP DEL，NT8175
Takenouchi等人在一名10岁的日本女孩患上了类风湿性前列腺炎-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914）（2013年）确定了FBN1基因第64外显子中8 bp缺失（c.8175_8182del8）的杂合性，导致移码预计导致过早终止（Arg2726GlufsTer9）。

.0070 MARFANOID-前列腺素-脂质体综合征
FBN1，IVS64DS，GA，+ 1
最初由Verloes等人报道，在一名16岁的女孩患有类迷彩-类前列腺激素-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914）（1998），Jacquinet等（2014年）确定了内含子64（c.8226 + 1G-A）中从头供体剪接位点突变的杂合性。对来自患者皮肤成纤维细胞培养物的PCR产物的分析显示，外显子64被跳过，在外显子65的开头引起移码，并导致过早的终止密码子（His2685IlefsTer9）。