马凡综合症

纤维结缔组织是一种遗传性疾病，马凡综合症表现出惊人的多效性和临床变异性。主要特征出现在骨骼，眼和心血管三个系统中（McKusick，1972；Pyeritz和McKusick，1979；Pyeritz，1993）。它与先天性挛缩蛛网膜畸形有重叠特征（121050），这是由FBN2基因突变（612570）引起的。

Gray and Davies（1996）作了一般性评论。他们发布了英国马凡氏综合症患者队列的Kaplan-Meier生存曲线，证明女性的生存率高于男性。默多克等人也报道了类似的结果（1972）和Silverman等人（1995）。Gray and Davies（1996）还提出了用于对马凡综合症患者进行临床比较的分级量表。作者提供了每个年级的标准，并建议统一使用这些量表可以促进临床分子的相关性。

所有的Marfan综合征病例都是由于15q21号染色体上的fibrillin-1基因（FBN1; 134797）发生杂合突变所致。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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身高升高，多发性四肢和手指不成比例，前胸部畸形，轻度至中度关节松弛，脊柱畸形（脊柱侧弯和胸椎前凸）以及狭窄，高度弓形且牙齿拥挤的是常见的骨骼特征。Sponseller等（1995年）评估了113例马凡综合症患者的脊柱畸形，其中82例骨骼发育不成熟。82例患者中有52例发现脊柱侧弯，男女患病率相同。除2例患者外，其余所有患者的曲线胸段均向右凸出。

韦斯特林等（1998）通过评估76名Marfan患者的牙模和侧位头颅图定量了颅面形态。大约70％的患者已被转为正畸治疗，主要是因为牙齿拥挤或上颌骨过度喷射（牙合过度）。图示了v穹顶的外观，拥挤的牙齿和咬合。

近视眼，眼球轴向总长度的增加，角膜平坦度和晶状体半脱位（轻度视网膜外翻）是眼部的发现（Pyeritz和McKusick，1979）。在573名马凡氏综合征患者中，Izquierdo等人（1994）发现110（19.2％）有斜视。外斜视发生在67（11.7％），内斜视在12（2.1％），垂直偏差在8（1.4％），原发性下斜肌过度运动在3（0.5％）。

二尖瓣脱垂，二尖瓣反流，主动脉根扩张和主动脉反流是心血管的特征。Baer等人在单个病例中报告了严重的威胁生命的心血管并发症-主动脉瘤和主动脉夹层动脉瘤（1943）和Etter and Glover（1943）。尽管心脏检查的听诊结果正常，但约有三分之一的受影响人在超声心动图上有二尖瓣脱垂，主动脉根部增大或两者兼有（Brown等，1975；Pyeritz和McKusick，1979）。

其他常见的或特殊的表现包括纹状体纹，肺泡（易自发性气胸）和脊髓蛛网膜囊肿或憩室（Weir，1973；Newman和Tilley，1979；Cilluffo等，1981）。通过CT扫描，Pyeritz等（1988年）发现57例Marfan综合征患者中的36例腰s椎管（硬脑膜扩张）加宽，而57例年龄和性别相匹配的非Marfan对照患者中没有一个。13例患者出现严重变化，其中2例具有相关的神经系统体征，包括脑膜膨出或椎弓根近乎完全糜烂。

Yellin等（1991）描述了一个父亲和两个儿子患有气胸的多发性和双侧性发作。

Fattori等（1999年）研究了硬脑膜扩张在马凡氏综合征中的频率，这一特征已被Beighton等人分类为主要诊断标准（1988）和De Paepe等（1996）。对83例马凡氏综合征患者进行了胸主动脉和腰s部脊柱的MRI研究；12岁以下的患者12岁。对照组由100名接受常规临床指征的腰椎MRI检查的患者组成。它们都没有引起硬脑膜扩张的潜在原因。在76名（92％）患者中发现了硬脑膜扩张，而对照组中没有。硬脑膜扩张的严重程度与年龄有关。轻度硬脑膜扩张患者的平均（SD）年龄为26岁（14），而重度疾病（脑膜膨出）的平均年龄为36岁（9）（p = 0.038）。在18岁以下的12位患者中，有11位存在硬脑膜扩张。在主动脉扩张和硬脑膜扩张之间未发现关联。

安（Ahn）等人（2000）研究根特标准（De Paepe等，1996）诊断的32名马凡氏综合征志愿者的硬脑膜扩张。他们得出的结论是，MRI和CT诊断出的硬脑膜扩张症具有很高的特异性和敏感性，并提出了成人Marfan患者的诊断标准。

范登伯格等（1996年）调查了135名马凡氏综合征患者，没有发现有症状的颅内动脉瘤。

莫尔斯等（1990年）报道了22例受严重影响的婴儿的经历，其中在出生后的头3个月诊断为马凡综合征，并回顾了32例先前报道的婴儿的病例。他们指出，出生时可能会出现严重的心脏异常以及先天性挛缩。受影响最严重的病例似乎是由于零星突变造成的；家族病例的症状较轻，因此在婴儿期更难以发现。

Buntinx等（1991）描述了一个严重的马凡氏综合症，发生在一个患有主动脉扩张和心脏瓣膜功能不全的新生儿中，该患者在20小时龄时死于心力衰竭。通过常规超声检查，在妊娠35周时发现了心脏肥大和主动脉扩张。虽然严重新生儿形式的挛缩症的出现引起了关于马凡氏综合征先天性挛缩蛛网膜畸形（CCA; 121050）的区别的问题，但现在CCA已与5号染色体上编码fibrillin-2（612570）的基因相关联。倾向于随着时间而解决。

Hanseus等（1995年）描述了一个非常类似于Buntinx等人的案例（1991年）：在34个孕周通过胎儿超声发现患有严重心脏肿大的新生女孩。这个女孩死于10个小时。死后检查显示出典型的马凡氏综合症的心血管病变。对患者培养的成纤维细胞进行的免疫荧光研究表明，免疫染色的原纤维蛋白的量减少，支持了严重的马凡氏综合症的临床诊断。Ruiz等（1996年）描述了一个5岁的马凡氏综合征女孩的主动脉急性夹层。手术修复成功。患者的父亲患有马凡氏综合症，之前曾做过主动脉夹层手术。母亲诊断出女儿患有急性夹层。

8三体综合症（Pai等，1979）在其骨骼特征上模拟了马凡氏综合症。然而，它没有显示出马凡氏综合症的眼部和主动脉特征，并且确实显示出了在马凡综合症中未发现的异常的手掌和脚底皱纹以及智力低下。大多数（即使不是全部）三体性8号病例也已镶嵌，因此可以解释大染色体三体性的相对较轻的表现。詹姆斯和雅各布（1996）确定了8例三体性8体的父母亲起源。在所有4例自然流产的病例中，另外的染色体是母体起源的，并且有证据表明无效三倍体I型无效。相比之下，研究的所有4例活体三体性8病例似乎都是由与附加染色体的合子后有丝分裂增益一致的机制引起的，而这一机制与镶嵌性一致。

Beighton等人在维也纳病理解剖博物馆对成人遗传骨骼发育异常的调查中（1993）描绘了一个死于肺结核的人的骨架，该人死于大约35岁。在1904年的病理学文献中已对骨骼进行了详细的评估，以作为巨大症的一个例子。高度为191 cm，手长为20 cm，上段/下段之比为0.82。诊断显然是马凡氏综合症。

Cistulli和Sullivan（1995）提出，马凡氏综合征与阻塞性睡眠呼吸暂停的高患病率有关。他们测量了12位患者和6位年龄，身高和体重匹配的对照者在睡眠期间的上呼吸道关闭压力。10名患者发现阻塞性睡眠呼吸暂停。所有12例马凡氏综合症患者，包括2例无阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，在睡眠过程中均表现出上呼吸道可折叠性增加。相反，只有2个对照受试者表现出上呼吸道闭合，并且仅在明显更高的抽吸压力下闭合。Verbraecken等（1995）报道了一名患有Marfan综合征的35岁女性的阻塞性睡眠呼吸不足综合征。他们评论说，“这样的发现并不明显，因为马凡患者的体重很轻，脖子又高又细长。” 他们认为，咽壁松驰增加是造成并发症的原因。

Verbraecken等（2003年）描述了一名患有Marfan综合征，并存的阻塞性睡眠呼吸不足和限制性肺部疾病，并发呼吸功能不全的患者。鼻间断气道正压通气和氧气的成功治疗似乎“减弱”了主动脉根的进行性扩张，但并未逆转。Verbraecken等（2003）假设夜间胸腔内压力的降低至少可以部分解释这一现象。

默多克等（1972年）报道说，患有马凡氏综合症的患者的寿命明显缩短，大多数死亡是心血管疾病。Silverman等（1995年）报道了来自4个转诊中心的417例患者的生存研究，明确诊断为Marfan综合征。他们得出的结论是，自1972年以来，预期寿命已增长了25％以上，并提出这种增长的原因可能包括：（1）人口预期寿命的总体改善；（2）心血管手术带来的好处；（3）由于诊断频率增加，轻度病例比例更高；（4）药物治疗，包括β受体阻滞剂。

格雷等（1998）研究了1970年至1990年间在威尔士和苏格兰的遗传学诊所确定的206位马凡氏综合症患者。男性的中位生存期为53年，女性为72岁。平均死亡年龄为45.3 +/- 16.5岁。严重程度是生存的最佳孤立指标。该研究无法评估β-受体阻滞剂的疗效。

Parida等（1997）描述了一个婴儿，患有新生儿马凡氏综合症和巨大的裂孔/食管旁疝，并伴有明显的胃食管反流。

Whitelaw等（2004年）报道了2例新生儿Marfan综合征和原发性骨小梁形成不相关的女婴。在这两种情况下都证实了FBN1突变。

Tekin等（2007年）在患有严重新生儿马凡综合症的男婴中发现FBN1基因的杂合突变（134797.0046）。两名哥哥同样受到影响，所有3名同胞都在2到4个月的心肺功能不全死亡。在临床未患病父亲的体细胞和生殖细胞中鉴定出该突变的马赛克。Tekin等（2007）指出，这是家族性新生儿马凡综合症的首次报道。

Voermans等（2009年）评估了10位马凡氏综合症患者的神经肌肉特征。4名老年患者有肌肉无力，5名振动感轻度至中度降低，并且所有老年患者均较对照组提及轻度功能障碍。神经生理学研究显示，轴索性神经病变为4，而肌病和神经病变均在其中。影像学检查显示腰7部硬脑膜膨大7例。Voermans等（2009年）强调指出，马凡氏症候群中可能存在神经肌肉特征，特别是在老年患者中，并指出马凡氏本人曾报告肌肉发育不全和肌病是该综合征的特征。

Lundby等（2012年）发现，通过磁共振或计算机断层扫描成像确定的87位Marfan综合征患者中有47位（54％）的肺动脉主干变宽（30 mm或更多）。在这47个患者中，有15％没有升主动脉疾病的迹象。

Stheneur等（2014年）通过与474名非马凡综合症儿童进行比较，研究了259名携带FBN1基因突变并符合Ghent标准的儿童。作者发现，骨骼特征的患病率随年龄的变化而变化：眼睑畸形的患病率从0到6岁的43％增加到15到17岁的62％，腕部指征从28％增加到67％，脊柱侧弯从16岁增加到59 ％。在相同的时间间隔内，高机动性从67％下降到47％，阴茎扁平症从73％下降到65％。条纹从2％增加至84％扁豆外翻的患病率保持稳定，从66％到72％不等，与主动脉根部扩张相似，从75％到80％不等。当将马凡氏综合症儿童与非马凡氏综合症儿童进行比较时，当身高大于平均值的3.3个标准差时，身高似乎是一个简单而可区分的标准。Stheneur等（2014）发现在接受β受体阻滞剂治疗的人群中，平均主动脉扩张在随访期间保持稳定。

▼ 生化特征
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结缔组织蛋白或地面物质的许多异常被认为是该疾病的生化基础（Pyeritz和McKusick，1981）。已有证据表明胶原蛋白一级结构（Byers等，1981）和交联（Boucek等，1981）以及透明质酸合成（Appel等，1979）异常。有关非典型马凡氏综合征可能病例中I型胶原蛋白α-2基因突变的描述，请参见120160.0020。

Appel等（1979年）表明，马凡氏成纤维细胞的无细胞提取物的透明质酸合成酶活性比正常成纤维细胞的制剂高3至10倍。没有发现该微粒体酶的性质变化。Pulkkinen等人在一个芬兰家庭中，至少有3代成员表现出某种非典型的马凡氏综合症（1987）发现证据表明I型原胶原的α-1链有缺陷。来自患者的成纤维细胞显示胶原特异性ium标记的羟脯氨酸的积累。可以在细胞内检测到一条与控制细胞的α-1（I）胶原链竞争的额外条带。Pulkkinen等（1987）提示COL1A1基因的缺陷是该家族的缺陷。该家庭的非典型发现包括发生了数例死产和自然流产。

通过间接免疫荧光，Godfrey等（1990）证明了在马凡皮肤中与弹性蛋白相关的微原纤维的一致的明显缺乏。此外，在马凡氏成纤维细胞的培养物中相关纤维物质的积累不足。两组观察结果均以正常受试者和患有其他遗传性结缔组织疾病的患者为对照。在3个家庭中，每2代中的至少1名受影响的个体表现出异常。在所有情况下，免疫荧光异常与马凡表型共同分离，未受影响的家庭成员正常。这些发现将注意力转向了原纤维蛋白，原纤维蛋白是弹性纤维系统中微原纤维成分的糖蛋白（Hollister等，1985年；Sakai等，1986）。

McGookey等（1990）研究了来自21位患有Marfan综合征的先证者的成纤维细胞的原纤维蛋白的合成，分泌以及将其整合到细胞外基质中。先证者分为4组：（1）与对照相比，其细胞合成的原纤维蛋白量约为原纤维蛋白的一半，但正常分泌蛋白质的蛋白（2）细胞合成的原纤维蛋白量与对照细胞相同，但分泌原纤维蛋白的效率较低的细胞；（3）细胞正常合成和分泌原纤维蛋白，但未将分子整合到细胞外基质中的细胞；（4）不能检测到合成，分泌或基质结合异常的人。家庭研究表明，来自同一家庭的所有受影响的个体都具有相同的生化缺陷。未受影响的家庭成员没有生化缺陷。作者假设原纤维蛋白是引起马凡氏综合症的主要候选蛋白质，并且大多数患有该综合症的个体都有影响该分子合成，分泌或基质掺入的突变。在完整报告中，Milewicz等（1992）提出了来自26名患者的皮肤成纤维细胞的研究。来自7位患者的细胞合成了原纤维蛋白的一半。来自另外7名患者的细胞合成了正常量的原纤维蛋白，但与对照细胞相比，分泌蛋白的效率较低。在另外8个先证者中，细胞合成并分泌正常量的原纤维蛋白，但该蛋白很难掺入细胞外基质中。在仅有的四个先证者中，原纤维蛋白的合成和加工与对照细胞中的纤维蛋白没有区别。

Superti-Furga等（1992）研究了新生儿致命性马凡氏综合症患者培养的成纤维细胞中原纤维蛋白和decorin的合成。尽管原纤维蛋白mRNA的量正常，细胞外基质中原纤维蛋白的免疫反应性仍显着降低，而原纤维模式却不存在。在基质中Decorin mRNA，合成和免疫反应性也降低了。他们怀疑原纤维蛋白缺陷是主要的，而除蛋白的表达不足是次要的。但是，这种组合可能导致严重的临床表型。参见125255以了解马凡氏综合症中除蛋白表达异常的证据。

▼ 遗传
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规则是Marfan综合征中的变量表达，但尚未明确记录完全不渗透。大约四分之一的受影响个体是新的突变。平均而言，在散发病例中会出现父亲年龄效应。Capotorti等（1959年）描述了一个意大利血统，其中3代成员中有16人出现了马凡氏综合症。亲戚中有一个受影响的表亲结婚。在他们的9个孩子中，有4个受到了影响，有1个是正常的，有3个在婴儿期死亡，有1个死产。在这4个活着的受影响儿童中，有两个比其他谱系患者表现出更严重的表现。这种同胞关系的某些成员可能对马凡基因是纯合的。

Chemke等人报道的家族也暗示了纯合性（1984）和Schollin等（1988）。Karttunen等（1994年）证明了Schollin等人报道的家庭中纯合子（1988）实际上是复合杂合子。父亲具有杂合形式的trp217-gly突变，而母亲具有gly2627-arg取代的杂合形式，而孩子则继承了这两个突变。婴儿出生时全身遍布多个皮肤皱褶。在1周龄时，眼部检查显示双侧晶状体脱位。婴儿有四肢长，由于充血性心力衰竭在4个月大时死亡。父亲有眼部，骨骼和心脏表现，并有积极的家族史。母亲身材高大，近视，母亲因主动脉瘤破裂而去世，享年51岁。

Burgio等（1988）描述了一个女孩，其中马凡综合症的临床表现主要局限于身体的左侧。晶状体半脱位仅出现在左侧，四肢明显更长。作者将这些发现解释为表明合子后突变。镶嵌病可能是由于早期体细胞突变影响了极少数细胞中的1个细胞引起的，也可能是由于单链（半染色单体）突变引起的，这种突变在合子的第一次有丝分裂后，会导致1个正常细胞和1个携带该突变的细胞（Lenz，1975年）。成纤维细胞的HLA分型似乎排除了嵌合现象，即机制来自2个不同受精卵的个体起源。在弹性蛋白相关微纤维的免疫组织病理学研究中证实了身体两侧之间的差异（Hollister，1988）。戈弗雷等（1990）全面报道了这些组织病理学发现，还提供了该患者的临床照片，该患者的左臂和腿较长，左侧有蛛网膜。Steinmann（1996）提请人们注意Maffei（1938）报道的一种可能的类似病例，称为hemidolichostenomelia或单侧dolichostenomelia 。

Buntinx等（1991）回顾了严重的早期发病的马凡综合症的病例。大多数情况是零星的，可能是杂合的。

弗里德和克拉科夫斯基（Fried and Krakowsky，1977）报告说，一个家庭代表着“可能的常染色体隐性马凡氏综合症”：2名父母患有无血缘和表面上未受影响的女孩。

De Vries等（2007）描述了他们认为是第一个在分子上证实了马凡氏综合征的常染色体隐性遗传的家族。来自一个近亲土耳其家庭的两个堂兄受到了影响。该先证者是一名22岁的男性，患有轻度外凸，高弓形上颚，眼底凹孔，自发性气胸，轻度脊柱侧弯和主动脉瘤伴解剖。他的13岁女表弟患有lentectia lentis，高弓形pa和腰s部导管扩张症。她的主动脉正常。堂兄都没有条纹或关节松弛，拇指和腕部症状均为阴性。两个表亲都是arg485-cys突变的纯合子（R485C; 134797.0047）。所有4个健康的父母都是该突变的杂合子，并且没有一个符合马芬综合征的根特标准。

▼ 测绘
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在将Marfan综合征基因座明确定位到15号染色体之前，Mace（1979）报告与Rh连锁的阳性lod得分较低（在theta 0.30处为1.17）。

虽然病人由Byers等报道（1981）似乎改变了I型胶原蛋白的α-2链结构（COL1A2；见120160），后来的研究排除了与几种胶原蛋白基因的连接，包括COL1A2。Borresen等（1985年）在一个大的4代家庭中研究了COL1A2基因座上的3个RFLP，其中21人具有典型的马凡综合症。找不到与COL1A2的链接。Tsipouras等（1986）和Ahti等（1987）也报道了观察结果，排除了与COL1A2的联系。Dalgleish等（1987）证明，无论是COL1A2还是COL3A1（120180）基因是引起马凡氏综合症的突变位点；在一个大家族中，马凡氏综合症与两个基因座的RFLP标记孤立存在。Ogilvie等（1987）发现马凡氏综合症孤立于4个主要的原纤维胶原基因而分离：COL1A1（120150），COL1A2，COL2A1（120140）和COL3A1。通过各自基因的RFLP和重组体的证明，Francomano等人（1988）也排除了COL1A2，COL2A1和COL3A1作为突变位点。

Kainulainen等（1990）马方综合征的证明nonlinkage至5个基因上2Q，对于结缔组织组件的代码：纤连蛋白（135600），COL6A3（120250），弹性蛋白（130160），COL3A1，COL5A2和（120190）。

根据研讨会上提供的数据，Blanton等人（1990）构造了一个与马凡综合症的联系的排除图。

通过对5个家庭的连锁分析，Kainulainen等人（1990）将马凡突变对应到15号染色体。三个多态性标记在theta = 0.0时的综合lod得分为3.92。他们使用D15S45在q22.1波段获得的lod得分在theta = 0.0 +/- 0.12时为3.32。

Dietz等人在4个具有典型马凡氏综合症的大型多元美国家庭中（1991）证实了MFS1基因分配给15号染色体，但建立了一个更着丝粒的位置，由标记D15S25和D15S1定义。在theta = 0.00时lod分数= 12.1。他们建议位置15q15-q21.3。

从联系研究，Tsipouras等（1991）得出结论，马凡氏综合症的基因座可能位于标记D15S48和D15S49之间。

Magenis等（1991）和Lee等（1991）通过原位杂交将原纤维蛋白基因定位到染色体15q21.1。使用原纤维蛋白基因座内的多态性标记进行的连锁研究表明，马凡表型与原纤维蛋白之间具有紧密的联系（Lee等，1991；Dietz等，1991）。Dietz等（1991）证明了马凡氏综合症患者的第一个原纤维蛋白突变，从而完成了证明马凡氏综合症是由15号染色体上的原纤维蛋白基因座突变引起的证据。

在对来自5个不同人群的17个家庭的15号染色体标记的研究中，Kainulainen等人（1991）没有发现与该突变在15号染色体上不一致的任何证据。同样，Tsipouras等人报道了大型国际合作研究（1992）没有发现马凡综合症遗传异质性的证据。研究了28个家庭。两个家庭有可能分离出晶状体异位（129600）也被发现节目联动，15号染色体，但1个系列与annuloaortic扩张（607086）未在5号染色体展店联动的15号染色体基因原纤维或原纤维蛋白基因在Hayward等人于1992年2月4日收到这封信（1992）指出在当时发现的2个原纤维突变中，在111例病例中两次发现arg1137-to-pro，在140例病例中发现cys2307-to-ser一次（每个零星病例突变一次，而对于每个家庭隔离该基因）。他们得出的结论是，可能有许多不同的FBN1突变导致了Marfan综合征。

Sarfarazi等（1992）报道了一个国际财团的一项研究，涉及22个家庭，有225名受影响的人。Boileau等人报道了该研究中的一个家庭（1992年，1993年），并没有表现出联动的15Q轨迹。在该亲缘族（参见LDS2，610168），Collod等（1994）证明了与3p25-p24.2标记的联系，他们建议第二种形式的马凡综合症位于该区域。随后，该家族的受影响成员显示出在TGFBR2基因中带有突变（190182.0004）。

▼ 分子遗传学
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有关马凡氏综合征分子遗传学的讨论，请参见fibrillin-1（FBN1; 134797）条目。

▼ 基因型/表型的相关性
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Attias等（2009年）比较了71例TGFBR2患者的临床特征和结局（190182）突变与243例FBN1突变的患者的突变。在TGFBR2和FBN1组中，主动脉扩张的患者比例相似（分别为78％和79％），但差异很大。两组的胸主动脉手术和主动脉夹层的发生率和平均年龄也相似。与FBN1组相比，TGFBR2组的二尖瓣受累频率较低（粘液瘤瓣，脱垂或二尖瓣关闭不全的p值小于0.05）。主动脉扩张，解剖或猝死是导致遗传诊断的索引事件，其中65％的家庭患有TGFBR2突变，而32％的家庭患有FBN1突变（p = 0.002）。在诊断之前，TGFBR2家族的死亡率较高，但一旦识别出该疾病，死亡率相似。两组的大多数妊娠情况均正常。71例TGFBR2突变患者中有7例（10％）符合马芬综合征的根特标准，其中2例患有轻度外翻，而FBN1组的243例患者中有140例（58％）（p小于0.0001）；TGFBR2组中的3例患者均符合Loeys-Dietz的诊断标准（请参阅610168）和马凡氏综合症。Attias等人注意到两组的治疗结果之间临床结果相似（2009年）得出的结论是，预后取决于临床疾病的表达和治疗，而不仅仅是TGFBR2突变的存在。

Hilhorst-Hofstee等人使用了300例具有MFS临床特征或相关表型的患者的DNA样本，该样本先前已通过DHPLC筛选，在FBN1基因中未发现突变（2011）进行了多重连接依赖探针扩增（MLPA），并鉴定了来自5个家庭的9名患者，其中有1个完整的FBN1等位基因缺失。通过细胞遗传学分析和阵列CGH鉴定出第十名FBN1完全缺失的患者。所有患者均具有MFS的面部和骨骼特征，并且10例患者中有7例符合根特标准。3名没有表现出MFS完整临床情况的患者是年轻的（分别为5、8和13岁）。主动脉根部扩张存在于6例患者中，其中2例在相对年轻的时候就接受了手术修复。Hilhorst-Hofstee等（2011年）得出结论，完全丧失1个FBN1等位基因并不能预测为轻度表型，他们的发现支持了真实单倍机能不全会导致马凡氏综合征经典表型的假设。

▼ 发病机理
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有关Marfan综合征中Fibrillin-1缺陷及其提议的致病机制的详细讨论，请参阅FBN1。

亚伯拉罕等（1982）提出主动脉弹性蛋白有异常，在某些情况下可能是原发性的马凡氏综合症。在3种典型情况下，他们发现降低了地高辛和异地高辛的含量（约为对照值的一半），并相应地增加了赖氨酰残基。而且，每mg干重的弹性蛋白浓度降低。弹性蛋白的羟脯氨酸含量在2中增加。碱性处理使马凡主动脉中弹性蛋白制剂的溶解度为46.2％，而对照组为23.7％。胶原蛋白的浓度和溶解度没有变化，不溶性胶原蛋白的氨基酸组成和遗传类型正常。

回顾眼小带的本质，Streeten（1982）指出小带纤维在染色特性，超微结构和氨基酸组成方面与弹性组织的微纤维非常相似。此外，它们与弹性组织的微纤维共享抗原决定簇。多齿寄主膜和蛛网膜，以及眼皮和眼皮，似乎代表了四肢，手指和肋骨中管状骨的过度纵向生长。假定由于骨膜纤维成分的缺损而释放了对纵向生长的正常控制（McKusick，1956）。当发现原纤维蛋白时（Sakai等，1986，其在悬韧带，主动脉和骨膜中的存在促使Hollister（1988）怀疑其与马凡氏综合征有关。

青山等（1995）研究了57例经典马凡氏综合征，15例模棱两可的MFS，8例单器官表现和16例其他结缔组织疾病（包括高半胱氨酸尿症和Ehlers-Danlos综合征）的皮肤成纤维细胞（225310）。根据对原纤维蛋白合成和基质沉积的定量分析，在70个样品中鉴定出原纤维蛋白代谢异常，将其分为4个不同的组。在表型特征上发现了显着相关性，包括蛛网膜，纹状体纹，心血管表现以及纤维蛋白原组II和IV，其中MFS患者占70％。此外，与第一和第三组相比，这两个组与“缩短的无事件”生存期和更严重的心血管并发症相关。第三组包括大多数具有纤维蛋白原异常的模棱两可的MFS /单表现患者。在这项研究中，合成的减少被定义为原纤维蛋白生成量少于正常水平的70％。同样 沉积减少被定义为少于70％的原纤维蛋白通常掺入细胞外基质。组I的特点是合成和沉积减少了控制值的35％至70％，而组II的值低于35％。第三组中的样品具有正常的合成，但原纤维蛋白沉积值在35％至70％之间，而第四组中的正常合成伴随着沉积的严重减少，至对照组的不足35％。结果被解释为表明蛋白水平上的原纤维蛋白缺陷本身并非特定于马凡氏综合征，而是由于II和IV组中异常原纤维蛋白分子的显性负作用导致原纤维蛋白沉积的急剧减少，具有预后和可能的诊断意义。组I的特点是合成和沉积减少了控制值的35％至70％，而组II的值低于35％。第三组中的样品具有正常的合成，但原纤维蛋白沉积值在35％至70％之间，而第四组中的正常合成伴随着沉积的严重减少，至对照组的不足35％。结果被解释为表明蛋白水平上的原纤维蛋白缺陷本身并非特定于马凡氏综合征，而是由于II和IV组中异常原纤维蛋白分子的显性负作用导致原纤维蛋白沉积的急剧减少，具有预后和可能的诊断意义。组I的特点是合成和沉积减少了控制值的35％至70％，而组II的值低于35％。第三组中的样品具有正常的合成，但原纤维蛋白沉积值在35％至70％之间，而第四组中的正常合成伴随着严重降低的沉积，至对照组的不足35％。结果被解释为表明蛋白水平上的原纤维蛋白缺陷本身并非特定于马凡氏综合征，而是由于II和IV组中异常原纤维蛋白分子的显性负作用导致原纤维蛋白沉积的急剧减少，具有预后和可能的诊断意义。第三组中的样品具有正常的合成，但原纤维蛋白沉积值在35％至70％之间，而第四组中的正常合成伴随着沉积的严重减少，至对照组的不足35％。结果被解释为表明蛋白水平上的原纤维蛋白缺陷本身并非特定于马凡氏综合征，而是由于异常纤丝蛋白分子对II和IV组的显性负作用导致的原纤维蛋白沉积急剧减少，具有预后和可能的诊断意义。第三组中的样品具有正常的合成，但原纤维蛋白沉积值在35％至70％之间，而第四组中的正常合成伴随着严重降低的沉积，至对照组的不足35％。结果被解释为表明蛋白水平上的原纤维蛋白缺陷本身并非特定于马凡氏综合征，而是由于II和IV组中异常原纤维蛋白分子的显性负作用导致原纤维蛋白沉积的急剧减少，具有预后和可能的诊断意义。

唐宁等（1996）描述了来自人原纤维蛋白-1的钙结合表皮生长因子（cbEGF）样结构域的共价连接对的NMR衍生溶液结构。这两个结构域呈刚性，杆状排列，并通过域间钙结合和疏水相互作用而稳定。他们提出了一种微纤维中原纤维蛋白单体排列的模型，以协调结构和抗体结合数据，并描述了一组致病突变，为结合钙的EGF域相互作用的特异性提供了第一个线索。

Liu等人在60位Marfan先证者的小组讨论中（1996）确定了6个外显子跳跃突变。所有跳过的外显子均编码cbEGF样结构域，并保持阅读框。他们证明缺失框架内外显子的突变mRNA是稳定的，并且仅比正常原纤维蛋白短。他们还证明正常和异常形式均被分泌，并且两种形式的原纤维蛋白分子均参与微纤维的形成。刘等（1996）得出结论，异常原纤维蛋白形式具有显性负作用。

Palz等（2000年）分析了124例MFS无关患者的FBN1基因的末端7个外显子（外显子59-65），并鉴定出5个新突变。他们的结果，以及Collod-Beroud等人对突变的综述中的发现（1998），显示外显子59-65中的FBN1突变的40％（8/20）与以缺乏主动脉根病理为特征的轻度表型相关。相比之下，在基因的其余部分中仅报道了7％的突变，导致出现了轻度的表型，没有主动脉根部病理，即使该突变发生在cbEGF基序的相同位置。Palz等（2000年）建议受影响的主题的位置，也许取代残基的性质，更重要。

Tiecke等（2001年）通过温度梯度凝胶电泳分析了124位无关的马凡氏综合征患者的FBN1基因外显子24-40，发现了12个可能的致病突变，其中10个是新突变。复发性突变（134797.0036在第2外显子中发现2例非典型严重临床表现的无关患者。他们的结果以及其他报告的结果表明，非典型严重MFS患者的14个错义突变中有12个聚集在外显子24-32上，表明该区域起着关键的作用。非典型严重MFS的特征是在儿童时期需要进行手术的心血管并发症，以及有或没有先天性挛缩的面部和耳朵异常。与新生儿MFS相关的错义突变主要在第25和26外显子中发现。尽管与新生儿和非典型性MFS相关的突变聚类，但与经典MFS相关的突变却发生在同一地区。基于这些发现，Tiecke等人（2001年） 得出的结论是，无法预测外显子24-32中的给定突变是否与经典，非典型严重或新生儿MFS相关。

患有马凡氏综合征的个体的一个独特的亚组具有远端的空域扩大，历史上被描述为肺气肿，这通常会导致自发性肺破裂（气胸）。海王星等（2003年）表明，纤维蛋白-1缺陷型小鼠的转化生长因子-β（TGFB1; 190180）激活和信号传导，导致发育中的肺细胞凋亡。TGF-β与TGF-β中和抗体的围产期拮抗作用可减轻体内细胞凋亡，并挽救肺泡分隔。这些数据表明，细胞因子的基质螯合对于其调节的激活和信号传导至关重要，并且该功能的扰动可能有助于疾病的发病。他们提出了以下可能性：这些实验揭示的致病机制可能是马凡氏综合征其他表现的基础，这些表现不容易因机械组织完整性的丧失而得到调节，包括瓣膜小叶的粘液变和骨骼过度生长。此外，选择性病理学可能适合于减轻过度的细胞因子活性的治疗。

Booms等人在培养的人真皮成纤维细胞中，用重组原纤维蛋白-1片段处理，该片段含有原纤维蛋白-1的RGD（arg-gly-asp）整联蛋白结合基序（2005）观察到基质金属蛋白酶MMP1（120353）和MMP3（185250）明显上调。他们认为原纤维蛋白片段本身可能通过导致MMPs上调而具有致病作用，而这可能与认为在MFS中起作用的微纤维的逐步破坏有关。

Hutchinson等（2003）描述了一个FBN1缺失患者（46，XXdel（15）（q15q22.1）），其原纤维蛋白-1蛋白和mRNA水平显着高于单个FBN1等位基因的预期水平。RNA分析发现，与未受影响的对照个体相比，携带过早终止密码子（PTC）引起突变的3个相关个体的总FBN1转录本减少了（78％至27％）。Fibrillin-1生物合成的脉冲追踪分析和RNase保护分析均表明，这些差异是由于正常FBN1等位基因表达的变化所致，而不是由无义介导的突变RNA衰减所致。作者认为，正常FBN1表达的差异可能会导致马凡氏综合征家庭的临床变异。

▼ 诊断
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马凡氏综合症的诊断是基于典型的临床特征-骨骼，眼和心血管-以及有阳性家族史的患者。由Beighton等建立的标准（1988）指出，在没有受到明确影响的一级亲属的情况下，一个人应要求骨骼和至少2个其他系统的参与，且至少具有1种主要表现（轻度扩张，主动脉扩张/解剖或硬脑膜扩张）。 。在一个受到明确影响的一级亲属的情况下，只需要涉及两个器官系统即可。

Schott（1992）质疑“跨度大于身高”在诊断马凡氏综合症中是否有用。他指出，跨度和高度的平等性使人可以被描绘在一个正方形内，这一概念可以追溯到罗马建筑师维特鲁威（Vitruvius），当然，莱昂纳多·达·芬奇（Leonardo da Vinci）对此也赋予了不朽的印象。但是，人体测量法显示，在大多数（59-78％）正常成年白人男性中，跨度超过了身高。

De Paepe等（1996）提出了对马凡综合症和相关疾病的诊断标准的修订。最值得注意的是：对明确受影响的人的亲属诊断马凡氏综合症的要求更加严格；如果存在8种典型骨骼表现中的至少4种，则以骨骼受累为主要标准；分子分析对马凡综合症诊断的潜在贡献；以及诊断具有部分重叠表型的其他遗传性疾病的初始标准的描述。最为关注的是所出现由仅以柏林疾病分类学依赖亲属的误诊（Beighton等人，1988。的第一度相对的明确的诊断（后）Pereira等人，1994。 ;Dietz等，1995）。分子证据表明，阳性家族史的标准可能会导致偏倚，以至于过度诊断。De Paepe等（Roman et al（1996））再现了儿童和成人的主动脉根部尺寸正常范围与体表面积的关系图（1989）。

罗斯等（2000）比较了柏林（Beighton等，1988）和根特（de Paepe等，1996）的语言学。在NIH的一项研究中，他们发现根据柏林标准诊断出的患者中有19％不符合根特标准。他们还发现，硬脑膜扩张是第二大最常见的主要诊断表现，并且根据根特标准，对硬脑膜扩张的筛查对23％的患者建立了Marfan综合征的诊断。

De Backer等（2006年）评估了马凡综合症中轻微心血管疾病的患病率，以评估其在诊断环境中的有用性。年龄在4个月至55岁之间的77位马凡综合征患者接受了超声心动图检查，以评估二尖瓣脱垂的存在和主要肺动脉的直径。29名成人Marfan综合征患者的一部分也接受了胸腹主动脉直径的MRI评估。66％的Marfan综合征患者发生二尖瓣脱垂，经典和非经典二尖瓣脱垂分布均匀。与对照组相比，所有年龄段的马凡氏综合征患者的主要肺动脉直径均显着增大。在成人组（14岁以上）中，De Backer等（2006年）提供了一个23毫米的临界值来定义肺动脉扩张。降主动脉增大，但与对照基本重叠，因此无法使用临界值。De Backer等（2006年）得出结论，二尖瓣脱垂和主要肺动脉扩张是所有年龄段的马凡综合征患者的常见发现，并且易于通过超声心动图进行评估。De Backer等（2006年）推荐超声心动图评估二尖瓣脱垂和主要肺动脉直径的患者，这些患者需进行马凡综合征的心血管诊断评估。

Loeys等（2010）报道建立了修订的根特病学以诊断马凡氏综合症，该病学着重于心血管表现，并且主动脉根部动脉瘤和轻度外翻被认为是主要的临床特征。在没有任何家族史的情况下，这两种表现的存在足以明确诊断MFS。如果没有这两个特征中的任何一个，则需要存在FBN1突变或系统表现的组合，为此需要修改评分系统。Loeys等（2010年）指出，在修订的术语中，FBN1测试不是强制性的，但在诊断评估中的作用更大。

Radonic等（2011年）将修订后的根特标准应用于确诊为马凡氏综合症的180名成人患者。在164例患者（91％）中，诊断成立。在其中诊断被拒绝的16例患者中，4人被诊断患有MASS表型（604308）和3与晶状体异位症（参见129600）; 在9中，未建立其他诊断。MFS诊断在13例患者中被拒绝，因为主动脉根Z评分小于2，而在3例患者中，由于给予硬脑膜扩张的重量较少。

Hennekam（2012）评论了2篇文章，综述了根特病和修订后的根特病学对马凡氏综合征的诊断之间的区别，其中一篇由Aalberts等人撰写（2012）在荷兰人口中，另一则由Yang等人（2012年）在韩国人群中，除二尖瓣脱垂（见157700）和MASS综合征的特异性略有改善外，诊断率没有显着差异。

产前诊断

戈弗雷等（1993年）报道了在4代Marfan家族中通过连锁方法进行的产前诊断。诊断是在妊娠11周时使用CVS材料进行的。婴儿出生时表现出表明马凡氏综合症的骨骼变化。突变涉及FBN1基因中的供体剪接位点（134797.0014）。Rantamaki等人在第三代怀孕的受灾女性中（1995）通过绒毛膜绒毛取样成功地进行了产前诊断。

▼ 临床管理
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Marfan综合征的早期死亡主要源于与主动脉扩张相关的并发症。瓦尔萨尔瓦窦的这种对称扩张在整个生命过程中都是渐进的，并且在婴儿期通常可以检测到。

有人建议在1970年代初期，β-肾上腺素能阻滞可降低马凡综合征患者的主动脉夹层的风险（McKusick，1972）。肖尔斯等（1994年）报道了一项普萘洛尔在70名青少年和成人经典马凡氏综合征患者中进行的为期10年的开放标签，随机试验。治疗组接受个性化的大剂量普萘洛尔以确保负离子作用。与对照组相比，治疗组的主动脉根扩张速度明显减慢，并且存活率提高，而达到临床终点（死亡，充血性心力衰竭，主动脉瓣关闭不全，主动脉夹层或心血管疾病）的患者更少手术）。肖尔斯等（1994）指出，这些结果为考虑在早期建立β-肾上腺素能阻滞提供了基础。他们还指出，较之普萘洛尔的非选择性作用，更新的，作用时间更长的β-选择剂具有潜在的优势。

升主动脉的手术修复成功率大大提高。对于中度主动脉瓣反流或主动脉根部明显扩张（直径大于5.5厘米）的患者，现建议使用复合主动脉瓣升主动脉导管完全替代（Bentall手术）（McDonald等，1981）。Gott等（1986年）报道了连续50例复合材料移植手术，仅有1例院内死亡。

Koenig和Mieler（1996）描述了在一个患有Marfan综合征的家庭中的4个成员中的晶状体矫正手术。脱位的晶状体通过pars平面晶状体切除术和玻璃体切除术去除。手术性无晶状体手术采用凯尔曼式前房眼内植入物处理。单侧尝试了这种封闭系统的扁桃体切除术。随访时间为4到9个月。伪晶状体瞳孔阻滞2例，并用YAG激光虹膜虹膜切开术纠正。

通常的做法是建议不要进行接触运动，以免在马凡氏综合症中发生胸部撞击伤。McKusick（1955）所描述的患者最初没有发现马凡氏综合症，有铆钉机打滑的历史，对胸部前部有严重冲击。他的升主动脉弥散性扩张归因于这种损伤，实际上，这可能是造成损伤的原因。对于患有Marfan综合征的患者，也应注意不要举重和其他等距运动。De Virgilio等（1990）他描述了4例A型主动脉夹层患者，其中3例年龄小于40，具有悠久的举重历史。所有患者的主动脉壁都有囊性内侧改变，有主动脉夹层（举重时出现2个症状），并进行了成功的手术修复。鲍姆加特纳等（1997年）描述了一个19岁的马凡氏综合症患者，他是一名狂热的举重运动员，在锻炼过程中出现了胸痛。复合移植手术成功修复了升主动脉的A型夹层。

Gott等（1999年）回顾了1968年10月至1996年3月在10个手术中心（北美为7个，欧洲为3个）中对675例马凡氏综合征患者进行了人工血管和瓣膜置换术治疗主动脉根的结果。30天死亡率455例接受择期修复的患者中，这一比例为1.5％； 117例进行了紧急修复（在手术咨询后7天以内）的患者为2.6％； 103例进行了紧急修复的患者（术后24小时内）为11.7％。手术咨询）。在这675名患者中，有202名（30％）患有主动脉夹层，涉及升主动脉。在158名成年主动脉夹层且有记录的主动脉直径的成人患者中，有46％的动脉瘤直径为6.5 cm或更小。有114例晚期死亡（手术后超过30天）；残余主动脉的解剖或破裂（22例患者）和心律不齐（21例）是晚期死亡的主要原因。在手术后的头60天内死亡的风险最大，然后在第一年末迅速降至恒定水平。Gott等（1999年）得出结论，由于几乎一半的成年主动脉夹层患者在手术时主动脉根直径均小于或等于6.5 cm，因此，谨慎地对直径较大的马凡综合征患者进行主动脉瘤的预防性修复。主动脉的高度远小于该尺寸。

Gott等（2002年）报道了1976年至2000年的24年间，共有271例马凡氏综合征患者在约翰霍普金斯医院进行了主动脉根部置换术。232例患者对Bentall复合材料进行了置换。主动脉根，15接受了同种异体移植，24接受了瓣膜保留手术。在232位接受择期主动脉根置换术的Marfan患者中，没有30天的死亡率。在接受紧急或紧急手术的36例患者中，有2例早期死亡。报告时，有83％的患者还活着。

Marfan综合征的某些表现形式反映了TGF-β细胞因子家族的过度信号传导。Habashi等（2006年）表明，马凡氏综合征小鼠模型中的主动脉瘤与TGF-β信号转导增加有关，可以通过TGF-β拮抗剂（例如TGF-β中和抗体或1型血管紧张素II受体（AGTR1；106165）来预防）阻滞剂，氯沙坦。Habashi等人使用产前和产后给药方案（2006年）表明，在这种Marfan综合征模型中，氯沙坦对AT1的阻滞作用可以完全纠正小鼠主动脉壁的表型异常。AT1拮抗作用还可以部分逆转Marfan综合征的非心血管表现，包括肺泡分隔功能受损。Habashi等（2006年）得出的结论是，数据表明，氯沙坦（一种已经在临床上用于高血压的药物）值得进行研究，以作为马凡综合征患者的治疗策略，并有可能预防这种疾病的威胁生命的主要表现。

Gelb（2006）讨论了TGF-β与细胞外基质相互作用的机制以及原纤维蛋白的作用。他指出，如果显示氯沙坦对Marfan综合征患者有效，也可以用于治疗TGF-β受体编码基因TGFBR1（190181）和TGFBR2（190182）发生突变的患者，以及FBN2基因突变导致先天性挛缩蛛网膜畸形的患者（CCA; 121050）。由于提示在葡萄糖代谢失调的情况下过度的TGF-β活性可能与动脉疾病的发病机制有关，因此抗TGF-β疗法可能在获得性血管疾病的治疗中起更大作用，例如与糖尿病有关的血管病变。

布鲁克等（2008年）回顾性回顾了18例Marfan综合征的儿科患者的记录，这些患者在12到47个月的时间内接受了血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）的治疗，以防止其他药物治疗失败后进行性主动脉根部扩大。主动脉根直径的平均变化率从每年3.54 mm显着降低到每年0.46 mm（p小于0.001）。在Marfan综合征中也容易扩张的鼻管交界处，在ARB治疗期间也显示出直径变化率降低，而在Marfan综合征中通常不会扩张的远端升主动脉不受ARB治疗的影响。

▼ 动物模型
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Besser等（1990）描述了利木赞牛的马凡氏综合症。患病的小腿有后凸畸形，严重的关节松弛，远端肢体又长又细，微球体，背侧或背囊性外翻性扁桃体，超声检查导致主动脉路径增大以及因主动脉破裂而在年轻时突然死亡。可以通过减少弹性蛋白的真皮染色，而不是通过弹性蛋白相关的微纤维蛋白，原纤维蛋白的染色差异，将患​​病的小牛与正常的小牛区分开。波特等（1993年）证明了培养的主动脉平滑肌细胞和成纤维细胞（来自牛型马凡综合症）的原纤维合成存在缺陷。波特与贝瑟（1994）详细的心血管病变。在一种情况下，继发于肺动脉破裂的子宫内有心脏压塞。Tilstra等（1994年）发现牛原纤维蛋白基因的cDNA序列与人类基因非常接近，并且对应到牛10号染色体。人和牛序列之间的同一性在氨基酸水平为97.8％，在核苷酸水平为92％。 。牛原纤维蛋白序列包含与FBN1序列相同数目和类型的基序，包括相同数目的推定钙结合位点。所有的基序都符合人类序列中显示的模式，并且序列之间的身份差异很多是保守的。佩西耶和波特（1996）发现人类和牛马凡氏综合症的眼部病理在许多特征上都相似。比较了正常奶牛和马凡氏综合征奶牛的肉眼检查，光学显微镜和扫描电镜结果。讨论了人类和患有马凡氏综合症的母牛的眼部检查结果之间的差异。另外，减少的睫状体细胞的原纤维蛋白免疫染色降低，这与描述患有马凡氏综合症的牛的主动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的结果相似。Singleton等（2005年）报道说，患马凡氏综合症的母牛在FBN1基因的第29外显子上具有杂合3598G-A过渡，导致在进化保守的残基上由glu1200-to-lys（E1200K）取代。此残基是钙结合表皮生长因子样模块的一部分，该模块在人马凡综合症中经常发生变化。对原始公牛精子中基因组DNA的分析表明，只有不到20％的精子具有突变，这与种系镶嵌的存在一致。

在Fbn1缺陷型小鼠中，Cohn等人（2007）证明增加的TGF-β（190180）活动通过抑制卫星细胞增殖和分化导致失败的肌肉再生。通过给予TGF-β中和抗体或AGTR1受体阻断剂氯沙坦，可对TGF-β进行系统性拮抗，从而使体内的肌肉结构，修复和功能正常化。

Chung等（2007）相比，MMP2（的激活120360）和MMP9（120361）来自Fbn1缺陷小鼠的动脉瘤和非动脉瘤胸主动脉组织，以及来自野生型同窝仔的主动脉组织。在Marfan动脉瘤性主动脉小鼠组织中，Mmp2和Mmp9 mRNA和蛋白质表达可在3个月时检测到，并在6个月大时达到峰值，并伴有严重的弹性纤维断裂和降解。扩张的胸主动脉显示出增加的弹性，但膨胀引起明显的收缩损失，表明主动脉壁变弱；动脉瘤的主动脉破裂应力为对照组小鼠组织的70％。与对照相比，在动脉瘤性胸主动脉中，响应去极化或受体刺激的收缩力降低了50％至80％，但表达了α平滑肌肌节蛋白（ACTC1; 102540）在马凡和野生型小鼠的主动脉中没有显着差异。Chung等（2007年）得出结论，在马凡综合症的胸主动脉瘤形成过程中，MMP2和MMP9被上调，并且由此导致的弹性纤维变性以及主动脉收缩和机械特性的恶化可能解释了胸主动脉瘤的发病机理。

Holm等（2011）显示，细胞外信号调节激酶Erk1（601795）和Erk2（176948）和Smad2（601366）在Marfan综合征的小鼠模型中被激活，并且都被针对TGF-β的疗法抑制。选择性抑制Erk1 / 2激活可改善主动脉生长，而Smad4（600993）缺乏会加重主动脉疾病，并导致Marfan综合征小鼠过早死亡。Smad4缺陷的马凡氏综合征小鼠独特地表现出Jnk1的激活（601158），而Jnk拮抗剂改善了缺乏或保留完整Smad4表达的马凡氏小鼠的主动脉生长。因此，霍尔姆等（2011年）结论认为，非规范性（孤立于Smad的）TGF-β信号是Marfan综合征小鼠主动脉疾病的主要驱动因素，抑制ERK1 / 2或JNK1途径是该疾病的潜在治疗策略。

Habashi等（2011）显示，在马凡氏症候群的小鼠模型中，血管紧张素2型2受体（AGTR2; 300034）表达的丧失会加速主动脉的异常生长和破裂。选择性AT1受体阻滞剂（ARB）氯沙坦可消除小鼠的动脉瘤进展。完整的保护需要完整的AT2信令。血管紧张素转换酶抑制剂依那普利（enlapil）限制了通过两个受体的信号传导，但效果较差。两种药物均减弱了主动脉中的典型TGF-β信号传导，但氯沙坦通过允许通过AT2的持续信号传导，独特地抑制了TGF-β介导的ERK激活。Habashi等（2011年） 结论是，他们的数据突出了AT2信号的保护性，并可能为马凡综合症和相关疾病的治疗选择提供信息。

Cook等人使用 Marfan综合征的Fbn1（mgR / mgR）小鼠模型（2014年）确定纤颤蛋白-1缺陷型小鼠的扩张型心肌病（DCM）是心肌细胞引起的细胞外基质诱导的异常机械信号转导的主要表现。Fbn1（mgR / mgR）小鼠自发出现心脏扩大和功能异常，心肌组织的物理特性改变以及慢性机械应激的生化证据，包括增加的AGTR1（106165）信号传导和减轻的粘着斑激酶（FAK; 600758））活动。心肌细胞中部分原纤维蛋白-1基因失活足以在其他表型正常的小鼠中沉淀DCM。与异常的机械信号转导一致，经AGTR1拮抗剂治疗的Fbn1（mgR / mgR）小鼠和缺乏AGTR1或β-arrestin-2（ARB2; 107941）的Fbn1（mgR / mgR）小鼠恢复了正常的心脏大小和功能，但没有恢复 Fbn1（mgR / mgR）小鼠接受血管紧张素转换酶（ACE; 106180）抑制剂治疗或缺乏血管紧张素原。相反，Cook等（2014）发现，DCM与异常AGTR1和FAK信号传导相关的是在小鼠中唯一的异常那名为原纤蛋白1和β-1整联蛋白（ITGB1二者haploinsufficient; 135630）。作者得出结论，这些发现暗示原纤维蛋白-1与心肌对增加负荷的生理适应有关。

▼ 历史
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Marfan（1896）首次在5.5岁的女孩Gabrielle P中描述了这种疾病的骨骼特征。他称这种情况为“孤单性肠病”（长而细的肢体）。Hecht and Beals（1972）认为这种情况实际上是CCA。Boerger（1914）报道了lentect lentis的关联。Ruettimann和Steinmann（1996）对文献进行的系统回顾显示，同名命名是Carrau（1929）首次提出的，他解释了为什么dolichostenomelia，蛛网膜，肩周炎和软骨发育异常的术语不完整且不令人满意。

在1950年代，对大量患者及其家属的研究描绘了马凡综合症的自然史，尤其是心血管并发症（McKusick，1955），定义了多效性和变异性的范围，并确立了其常染色体显性遗传。

因为该疾病是在杂合子中表达的，所以结缔组织的结构性，非酶性元素可能出现整体性缺陷。在1956年，有可能写道（McKusick，1956年）：“晶状体的悬韧带与主动脉介质的共同点是模糊的。如果[这是已知的]，[马凡]综合症的基本缺陷就可以理解。的确，悬韧带以及骨和主动脉骨膜中的原纤维蛋白丰富是将注意力集中在结缔组织蛋白上的关键因素（McKusick，1991）。

至少有2个历史人物提出了对马凡综合症的诊断，亚伯拉罕·林肯（McKusick，1991）和帕格尼尼（Schoenfeld，1978）。