谷胱甘肽 S-转移酶，THETA-1

作为解毒的第一步，谷胱甘肽 S-转移酶催化谷胱甘肽与多种潜在毒素的结合。GSTs 形成一个超家族，其二聚体蛋白已被置于几个多基因家族中。有关 GST 的背景信息，请参阅138350。

▼ 克隆与表达

长期以来，θ 类的谷胱甘肽 S-转移酶在很大程度上被忽视了，因为它们与模型底物 1-氯-2,4-二硝基苯（CDNB）的低活性以及它们不能与固定的谷胱甘肽亲和基质结合。彭布尔等人（1994）报道了人类 theta 类 GST 的 cDNA 克隆，称为 GSTT1。推断的 239 个氨基酸的 GSTT1 蛋白与大鼠同源物具有 80% 的序列同一性。

▼ 测绘

通过原位杂交研究，Webb 等人（1996）将 GSTT1 基因定位到 22q11.2，即 GSTT2（ 600437 ）定位的同一条带。

▼ 分子遗传学

在人类中，卤代甲烷的谷胱甘肽依赖性结合是多态的，60% 的人口被归类为结合物，40% 的人被归类为非结合物。从 PCR 和 Southern 印迹分析，Pemble 等人（1994）表明 GSTT1 基因在 38% 的人群中缺失。该基因的存在与否分别与结合子（GSTT1+）和非结合子（GSTT1-）表型一致。GSTT1+ 表型可以催化二氯甲烷的谷胱甘肽结合，这是一种代谢途径，已被证明在鼠伤寒沙门氏菌致突变性测试菌株中具有致突变性，并且被认为是二氯甲烷在小鼠中致癌的原因。在人类中，GSTT1 酶存在于红细胞中，这可能充当解毒池。因此，彭布尔等人（1994）指出，GSTT1 多态性的表征将能够更准确地评估合成卤代甲烷和其他工业化学品对人类健康的风险。

陈等人（1996）比较了 96 名骨髓增生异常综合征（MDS）患者和 201 名年龄、种族和性别相似的无癌对照者中 GSTT1 无效基因型的频率。GSTT1 无效基因型的频率在 MDS 病例中为 46%，在对照组中为 16%。计算 GSTT1 无效基因型的遗传使 MDS 的风险增加 4.3 倍。GSTM1 无效基因型（ 138350 ）与 MDS 风险增加无关。作者认为，这种关联的机制可能是减少了环境或内源性致癌物的解毒作用。

代谢环境致癌物或毒素能力降低的患者可能有发生再生障碍性贫血的风险。GST 与诱变亲电子化合物的解毒有关。李等人（2001 年）调查了 GSTM1 和 GSTT1 的纯合缺失是否会影响发展为再生障碍性贫血的可能性。他们发现，再生障碍性贫血患者的 GSTM1 和 GSTT1 基因缺失的发生率显着高于健康对照组（优势比 = 3.1，P = 0.01，优势比 = 3.1，P = 0.004）。在再生障碍性贫血患者中，17.5%在诊断时有染色体异常，所有染色体异常的再生障碍性贫血患者均出现GSTT1基因缺失。

陈等人（1996）描述了一种同时表征 GSTM1 和 GSTT1 的方法，并研究了白人和黑人的基因型。GSTM1（GSTM1-）的无效基因型频率在白人中较高，而 GSTT1- 的无效基因型在黑人中较高。假设 2 个多态性是孤立的并且不因种族或性别而不同，观察到的“双无效”基因型的频率与预测的频率没有显着差异。

人类血液中甲基溴、环氧乙烷和二氯甲烷代谢的个体差异归因于 GSTT1 的遗传多态性（Peter 等人，1989 年；Pemble 等人，1994 年）。根据在红细胞中测量的对氯甲烷的 GSTT1 酶活性，可以将个体分配到 3 组中的 1 组：非结合者、低结合者和高结合者（Hallier 等人，1990）。几项研究表明，非偶联剂和偶联剂对毒性作用的敏感性存在差异。发现在体外将人血暴露于甲基溴和其他试剂后，基因毒性作用，例如诱导姐妹染色单体交换（SCE）在非结合者中更为明显。在非结合子表型中，甚至 SCE 的背景水平也更高（Schroder 等，1995）。通常假设非结合子表型是纯合子存在非功能性 GSTT1 等位基因（GSTT1*0）的结果。该等位基因代表 GSTT1 基因位点的部分或完全缺失。

维贝尔等人（1999）研究了一个大家庭的3代29人；进行了关于 GSTT1 的表型和基因分型。高结合剂的 GSTT1 酶活性是低结合剂的两倍。GSTT1 表型的分布强烈表明孟德尔中间遗传，其中基因剂量效应导致在存在 2 个功能等位基因的情况下酶表达加倍。一种半定量 PCR 方法的发现进一步支持了孟德尔中介遗传，该方法旨在区分 GSTT1 的 3 种基因型，用于快速筛选大型研究组。

大量研究表明，孕妇在怀孕期间吸烟与出生体重下降和低出生体重（定义为体重低于 2,500 克）风险增加有关。因此，在发达国家，母亲吸烟已被确定为宫内生长受限的最大可改变风险因素。然而，并非所有在怀孕期间吸烟的妇女都有低出生体重的婴儿。王等人（2002）研究了母亲吸烟与婴儿出生体重之间的关联是否因 2 个母亲代谢基因的多态性而不同：CYP1A1 和 GSTT1（ 600436 ）。CYP1A1 多态性是 Msp1 多态性（AA vs Aa 和 aa）；GSTT1 多态性存在与不存在。王等人（2002）发现无论基因型如何，孕期母亲持续吸烟与出生体重平均减少 377 克有关。他们发现，对于 CYP1A1 基因型，AA 基因型组的估计出生体重减少为 252 g，而 Aa/aa 基因型组为 520 g。对于 GSTT1 基因型，他们发现存在和不存在基因型组的出生体重估计分别减少了 285 克和 642 克。当同时考虑 CYP1A1 和 GSTT1 基因型时，Wang 等人（2002）发现 CYP1A1 Aa/aa 和 GSTT1 基因型缺失的吸烟母亲的出生体重下降幅度最大。在怀孕期间或怀孕前 3 个月未吸烟的母亲中，基因型并没有孤立地产生不利影响。