伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病

伴有钙化和 cysts-1 的脑视网膜微血管病（CRMCC1），也称为 Coats plus 综合征，是由染色体 17p13 上的 CTC1 基因（ 613129 ）中的复合杂合突变引起的.

▼ 说明

伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC），也称为 Coats plus 综合征，是一种常染色体隐性遗传的多形性疾病，主要以颅内钙化、脑白质营养不良和脑囊肿为特征，导致痉挛、共济失调、肌张力障碍、癫痫发作和认知能力下降。患者还具有视网膜毛细血管扩张和渗出物（Coats 病）以及神经系统外表现，包括骨愈合不良的骨质减少以及由胃、小肠和肝脏中的血管扩张引起的胃肠道出血和门静脉高压的高风险。一些人还有头发、皮肤和指甲的变化，以及贫血和血小板减少症（Anderson 等人，2012 年和Polvi 等人，2012年总结）。

白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC），也称为 Labrune 综合征（ 614561 ），在没有神经外或全身表现的情况下，具有与 CRMCC 相似的中枢神经系统特征。尽管 Coats plus 综合征和 Labrune 综合征最初被认为是同一疾病的表现，即 CRMCC，但分子证据已排除 Labrune 综合征患者的 CTC1 基因突变，这表明这两种疾病不是等位基因（Anderson 等人， 2012 年；Polvi 等人，2012 年）。

CRMCC 的一些特征类似于在先天性角化不良中观察到的特征（参见，例如，127550），这是一种临床和遗传异质的端粒相关遗传疾病。

伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病的遗传异质性

另见 CRMCC2（ 617341 ），由染色体 10q24 上的 STN1 基因（ 613128 ）突变引起。

▼ 临床特征

托尔米等人（1988）报告了 2 名苏格兰血统姐妹患有双侧视网膜毛细血管扩张症，也称为 Coats 视网膜反应（ 300216 ）、颅内钙化、稀疏头发和发育不良的指甲。姐姐患有视网膜渗出性血管病，用一只眼睛摘除和另一只眼睛激光治疗。智商正常。她的妹妹在 7 个月大时出现热性惊厥，后来被发现有斜视和视网膜渗出物。她的大脑和小脑出现钙化，3.5 岁时出现共济失调。作者假设常染色体隐性遗传。在托尔米等人报道的家庭后续报告中（1988 年），克劳等人（2004）描述了骨骼缺陷，包括异常的骨髓、骨质减少和有骨折倾向的硬化。姐妹们还患有混合性小脑和锥体外系运动障碍、偶尔癫痫发作、脑白质营养不良和出生后生长障碍。妹妹患有视网膜血管瘤和反复玻璃体出血，导致 7 岁时失明。智力正常，但妹妹有心理问题。布里格斯等人（2008 年）报道了托尔米等人报道的对姐姐的随访（1988）. 她生下了一名没有重大孕产妇健康问题的女性。婴儿有与早产有关的问题，但在 3 岁时没有 Coats 病或颅内并发症的迹象。23 岁时，母亲出现直肠出血，发现有大的毛细血管扩张黏膜血管和食管静脉曲张，伴有慢性肝病和门静脉高压症。

乌鸦等人（2004）报告了 2 名具有相似表型的无关患者，包括颅内钙化、双侧 Coats 病、生长不良、头发稀疏、指甲发育不良、脑白质营养不良和骨折增加。这个女孩在 11 岁时智力低下。男孩在 5 岁时表现出 Coats 病、轻度痉挛性偏瘫和进行性脑白质营养不良。他后来出现癫痫发作，并被发现有硬化和溶解性骨变化。

Nagae-Poetscher 等人（2004）报告了 3 名无关的白质脑病和脑钙化和囊肿患者。其中一名女性患者是近亲出生，男性患者患有Coats病。临床特征包括婴儿期或幼儿期的肌张力障碍、痉挛、共济失调和偏瘫。1 名患者的脑囊肿活检显示 Rosenthal 纤维和巨噬细胞有铁沉积。

林南基维等人（2006）报告了 13 名患者，包括 2 对同胞，患有广泛的脑钙化和白质脑病。11 名患者小于胎龄；其他症状从婴儿期到青春期出现。所有患者都有神经系统症状，包括癫痫发作、痉挛、肌张力障碍、共济失调和认知能力下降。进行性脑内钙化累及深部灰核、脑干、大脑和小脑白质、齿状核，并伴有弥漫性白质信号改变。11 名患者有视网膜毛细血管扩张或血管瘤，5 名有脑囊肿。其他特征包括骨骼和血液学异常、肠道出血和生长不良。六名患者头发稀疏，但没有人指甲异常。林南基维等人（2006）得出结论，Coats plus 综合征和伴有钙化和囊肿的白质脑病（LCC）属于同一谱系。作者假设原发性异常是涉及小血管的闭塞性脑血管病，导致营养不良性钙化、缓慢坏死、囊肿形成和继发性白质异常。

布里格斯等人（2008）报告了 8 名患有进行性疾病的患者，他们将其称为伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC）。6 名患者的特征符合 Coats plus 综合征。患者 7 具有相似的特征，包括宫内发育迟缓、颅内钙化、白质改变和外胚层受累，尽管在 3 岁时没有视网膜异常。患者 8 和 9 患有脑内囊肿。一名患者在尸检中发现中脑和上脑桥水平有渗出性视网膜病变和囊性肿块。Nagae-Poetscher 等人已经报道了这些重叠特征（2004）和Linnankivi 等人（2006），表明 Coats plus 和 LCC 是同一疾病谱的表现。布里格斯等人（2008）指出，所涉及的关键临床特征包括产前和产后生长迟缓、双侧视网膜毛细血管扩张和视网膜渗出物、颅内钙化、脑白质营养不良、偶尔的脑实质囊肿、骨质减少和骨折倾向、骨髓抑制和肝硬化胃肠道出血. 不太常见的特征包括稀疏的白发和营养不良的指甲。大多数患者的神经系统疾病出现痉挛、肌张力障碍、共济失调和认知能力下降。因此，CRMCC 的临床表型广泛且多变，受影响的个体可能会就诊于多名专家。常染色体隐性遗传最有可能出现。

Toiviainen-Salo 等人（2011）专门研究了 9 名无关的芬兰 CRMCC 患者的骨骼表型，其中包括Linnankivi 等人报道的 8 名患者（2006）和 1 名新患者。患者的年龄从 4 岁到 31 岁不等，其中 6 人在 6 岁到 31 岁之间死亡。影像学分析显示出生前后纵向生长受损、全身性骨质减少或早发性低周转骨质疏松症伴脆性骨折，以及干骺端异常导致肢体畸形，如股骨颈短或外翻膝。三名患者在扫描中显示低骨密度，第四名患有病理性骨折和骨折愈合受损的患者的骨活检显示低周转骨质疏松症，破骨细胞和成骨细胞活性降低。LRP5 基因（ 603506 ）的直接测序排除了编码外显子和外显子-内含子边界的致病突变。

安德森等人（2012）报告了 11 个 Coats plus 综合征家族，定义为颅内钙化、白质脑病和早发性视网膜改变，与神经外表现相关，包括早发性骨折、胃肠扩张和多变的头发、指甲和皮肤变化，以及/ 或贫血。Briggs 等人之前曾报道过其中的五个家庭（2008）和Crow 等人的 1（2004 年）。

临床变异性

凯勒等人（2012）报道了一名 18 岁女孩，她在 15 岁时出现先天性角化不良的典型特征（参见例如127550），包括骨髓衰竭、皮肤色素沉着异常、指甲发育不良和白发。她还有身材矮小、骨质减少、肺功能下降和视力模糊，这与视网膜中的鞘状血管和微动脉瘤形成有关。脑部 MRI 显示右侧丘脑钙化，端粒明显缩短。神经功能正常。与对照组相比，患者成纤维细胞显示出生长缺陷和快速衰老。遗传分析排除了已知 DKC 相关基因的突变，并鉴定了 CTC1 基因中的复合杂合突变（613129.0001和613129.0012）。凯勒等人（2012）指出，在 Coats plus 综合征患者中报告了两种 CTC1 突变，这表明 Coats plus 综合征和 DKC 表现出表型和遗传重叠，与端粒相关疾病一致。

▼ 遗传

Anderson 等人报道的家族中 CRMCC1 的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 10 个 Coats plus 综合征家族的受影响个体中，Anderson 等人（2012）鉴定了 CTC1 基因中的 14 种不同突变（参见，例如，613129.0001 - 613129.0005；613129.0012 - 613129.0013）。第一个突变是通过对 2 个同胞进行外显子组测序发现的。所有患者均为 2 个突变的复合杂合子。发现3名患者的白细胞端粒长度缩短，杂合子家族成员的端粒长度处于正常的较低范围。来自 2 名患者的细胞系显示自发 H2AX 组蛋白（ 601772 ）阳性细胞增加，表明正在进行的 DNA 损伤反应。注意到 CTC1 在 DNA 复制中的作用，安德森等人（2012）得出结论，CTC1 基因的突变可能会破坏 DNA 代谢和端粒完整性。一个家庭没有 CTC1 突变，表明存在遗传异质性。此外，测序排除了 21 名 Labrune 综合征先证者的 CTC1 基因突变，定义为颅内钙化和无神经外特征的白质脑病，这表明这两种疾病可能不是等位基因，尽管它们显示出表型重叠。

波尔维等人（2012）在 15 名伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病患者中的 13 名患者中发现了 CTC1基因的复合杂合突变（参见，例如，613129.0006 - 613129.0011 ）。这些突变是通过对 4 名明显无关的芬兰患者进行全外显子组测序发现的，然后对来自 10 个家庭的另外 11 名患者的 CTC1 基因进行 Sanger 测序。15 名患者中有 10 名先前已被报道（参见例如Linnankivi 等人，2006和Briggs 等人，2008）。共发现 11 个突变，其中 2 个是复发性突变（V665G、613129.0006和 2831delC、613129.0007）。12 个家族中有 10 个在 1 个等位基因上携带错义突变，在另一个等位基因上携带截短突变。只有 1 名患者携带 2 个框内缺失，可能导致蛋白质产品的功能特性发生改变；该患者几乎没有颅外表现。由于没有患者携带 2 个截短突变，因此这种组合在子宫内似乎是致命的。在所有儿童期发病和视网膜受累的患者中都发现了 CTC1 突变。3 名发病较晚且无临床视网膜异常的患者中有 2 名未携带 CTC1 突变；这 2 名患者没有全身性发现。与对照组相比，CTC1 突变患者的端粒长度没有差异，这表明这种疾病的端粒完整性并未受到严重损害。

▼ 发病机制

Gu 和 Chang（2013）对涉及 Coats 加端粒病的人类 CTC1 突变进行了生化表征。他们发现所有 CTC1 移码突变都会产生截短或不稳定的蛋白质产物，这些产物不能在端粒上形成 CTC1-STN1（ 613128 ）-TEN1（ 613130 ）（CST）复合物，导致端粒进行性缩短和融合染色体的形成。错义突变导致蛋白质可以形成 CST 复合物，但它们的表达水平经常被移码突变体抑制。CTC1 突变通过降低 STN1 的稳定性和降低 STN1 与 DNA 聚合酶-α（POLA; 见312040 ）相互作用的能力来促进端粒功能障碍。顾和常（2013）提出STN1未能与POLA相互作用会使失活的STN1突变与生存不相容。