Charcot-Marie-Tooth病

髓磷脂蛋白零是外周髓磷脂的主要结构蛋白。

细胞遗传学位置：1q23.3
基因座标（GRCh38）：1：161,303,593-161,309,968

▼ 克隆和表达
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as坂等（1991）从胎儿脊髓cDNA文库分离出全长MPZ cDNA。推导的248个氨基酸蛋白与其他物种的P0蛋白高度同源。

▼ 基因结构
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as坂等（1993）指出，MPZ基因包含6个外显子。

你等（1991）发现小鼠中的Mpz基因与大鼠中的Mpz基因一样，含有6个外显子，它们跨越约7 kb的基因组DNA。

▼ 测绘
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关于建立人类1q21-q23的物理图谱的方法，Oakey等人（1992年）将人类基因（它们代表MPP ）分配给了接近FCGR2A（146790）和APOA2（107670）的位置。通过流分类的染色体的斑点杂交和荧光原位杂交，Hayasaka等（1993）将MPZ基因定位到CMT1B基因座区域（118200）的1q22-q23 。Su等（1993年）映射的MPZ基因物理上130 kb的着丝粒在1q22带的Fc受体免疫球蛋白基因簇。通过原位杂交，Pham-Dinh等（1993） 将MPZ基因分配给1q21.3-q23，可能是1q22，并且还证明了MPZ基因和FCGR2A基因位于同一YAC片段上，彼此之间相距约130 kb。

你等（1991）通过中国仓鼠/小鼠体细胞杂种组合的Southern分析将小鼠Mpz基因定位到1号染色体。他们在重组自交系的研究中使用多态性限制性酶切位点，将基因与对应于1H3带的区域中的基因连接起来。

▼ 基因功能
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髓磷脂蛋白零是外周髓磷脂的主要结构蛋白，占外周神经鞘中蛋白质的50％以上。MPZ基因的表达仅限于雪旺氏细胞；在CNS中找不到MPZ。MPZ是28 kD的完整膜糖蛋白，被认为可以连接相邻的薄片，从而稳定髓磷脂装配。髓磷脂的其它3个主要部件是髓磷脂碱性蛋白（MBP; 159430），髓鞘蛋白脂质蛋白（PLP1; 300401）和髓鞘相关糖蛋白（MAG; 159460）; 参见Lemke（1986）和Sutcliffe（1987）的评论。

▼ 分子遗传学
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MPZ基因的突变与1型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1B; 118200）的常染色体显性遗传形式有关，其特征在于神经传导的逐渐减慢和Schwann细胞的肥大。MPZ中的突变还可以产生更严重的多发性神经病，Dejerine-Sottas综合征（DSS; 145900）和先天性低髓鞘性神经病2（CHN2; 618184），以及几种类型的轴突CMT2（参见，例如607677）。

Hayasaka等人在2个具有CMT1B的家庭中（1993）鉴定了MPZ基因中的突变（159440.0001至159440.0002）。罗阿等（1996年）调查了70名无关的脱髓鞘性多发性神经病患者的MPZ基因突变。不存在与1A型Charcot-Marie-Tooth病（118220）相关的染色体17p12-p11.2上的1.5 Mb DNA重复。一个ile135到THR取代（159440.0007）在MPZ外显子3是与临床严重早发CMT1一个家庭中找到，和外显子3突变编码gly137到SER（159440.0008）替代被确定在第二个CMT1家庭。突变预测了MPZ蛋白胞外域中的氨基酸取代。观察结果证实了MPZ在CMT1B中的作用，但向Roa等人建议（1996年），在非重复CMT1患者中，MPZ编码区突变仅占致病突变的有限百分比。

Warner等人在2个常染色体隐性DSS同胞中（1996）确定了纯合性为在MPZ基因gly74移码突变的（159440.0025）。池上等（1996）同样观察到具有纯合性的DSS表型在MPZ基因中发生突变。该发现与在Killian和Kloepfer（1979）报告的病例中PMP22基因具有纯合性（601097）的发现平行，Lupski等（1991）和Kaku等人（1993）。杂合子父母表现出CMT1，而纯合子患儿受DSS影响更严重。这些发现表明了MPZ和PMP22髓磷脂基因的剂量敏感性，也支持了这些临床实体CMT1和DSS代表同一疾病变体的假说。

Marrosu等（1998）和Boerkoel等（2002）报道，在MPZ基因（突变159440.0017和159440.0020）患者的轴突经典CMT2（CMT2I; 607677）。Senderek等（2000年）报道了2个家族的2个MPZ点突变，这些家族具有迟发的经典轴突CMT2I。De Jonghe等（1999），Chapon等（1999），Misu等（2000）和Senderek等（2000）发现thr124-to-met（T124M）突变（159440.0016）与具有瞳孔异常和耳聋的独特CMT2轴突表型相关（CMTJ; 607736）。Boerkoel等（2002年）指出，在患有Charcot-Marie-Tooth疾病2型的患者中至少报告了6个MPZ基因突变。

Mastaglia等人在以常染色体显性HMSN为特征的4代马其顿家族的受影响成员中，其严重程度和运动神经传导速度在中等范围内有所变化（CMTDID；607791）（1999）确定了MPZ基因的杂合突变（159440.0018）。

Nelis等（1999）列出了与遗传性周围神经病相关的MPZ基因中56个不同的突变。

在214名意大利CMT患者中，Mandich等人（2009年）在89例脱髓鞘性神经病患者中有7例（7.9％）和在125例轴突神经病患者中6例（4.8％）中发现了MPZ基因突变。表型变异范围从严重的Dejerine-Sottas综合征到成人发作的轴突神经病。

▼ 细胞遗传学
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前田等（2012年）报道了一个台湾的3代家庭，其中有6个人具有典型的常染色体显性遗传的早期脱髓鞘CMT1B。13个已知CMT基因的阵列比较基因组杂交确定了与表型分离的MPZ剂量增加。118 kb的重复序列包括整个MPZ基因以及侧翼基因SDHC（602413）和C1ORF192。两个断点都发生在Alu序列内。患者淋巴母细胞和腓肠神经中MPZ mRNA的水平增加，该基因的剂量估计为5个拷贝。该表型具有明显的家族内变异性，神经传导速度和发病年龄也有差异。在192个对照个体中未发现MPZ基因的拷贝数变化。前田等（2012年）指出，MPZ基因过表达的小鼠发展为神经鞘功能失调（Wrabetz等，2000）。这些发现表明，野生型MPZ的过表达可能会干扰发育过程中的髓鞘形成，类似于PMP22（601097.0001）和PLP1（300401.0021）重复出现的情况。

▼ 基因型/表型的相关性
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MPZ基因中的突变引起不同的神经系统疾病，包括CHN，DSS和CMT1B。井上等（2004年）提供的证据表明，基因的5个引物末端的截短突变比基因的3个引物末端的突变具有更温和的临床表型。Northern印迹分析表明，与轻度表型相关的突变位于内部外显子中，与大多数与严重疾病相关的突变（位于最后一个外显子中，而不是内含子）相比，导致突变体mRNA的减少，导致突变mRNA的积累更大。突变体mRNA的减少是通过无义介导的衰变（NMD）途径发生的，该途径通常仅降解包含无义突变的转录本，随后至少包含1个内含子（Carter et al。，1996；Walter等，1996。Nagy和Maquat，1998年）。因此，与更严重的表型相关的突变可能会逃脱NMD，并表达大量的显性阴性蛋白。截短SOX10基因的突变也获得了相似的结果（602229）。井上等（2004年）建议，一般而言，NMD机制可能具有保护性功能，以将显性负性作用功能性转化为单倍体功能不足。

大多数与严重形式的周围神经病变相关的MPZ截短突变会导致末端或倒数第二外显子内的过早终止密码子，这些密码子不会受到无义介导的衰变作用，并稳定地翻译为具有潜在显性负活性的突变蛋白。但是，在MPZ 3-prime末端的一些截断突变逃脱了无意义的介导的衰变途径，并导致了轻度的周围神经病变表型。Khajavi等（2005年）审查了逃避无意义介导的衰变的MPZ截短蛋白的功能特性，发现与严重疾病相关的移码突变会引起突变蛋白的细胞内积累，主要是在内质网（ER）内，从而诱导凋亡。他们发现姜黄素（一种来自咖喱香料姜黄的化合物）将ER保留的MPZ突变体释放到细胞质中，并伴随着较少的凋亡细胞。这些发现表明姜黄素治疗足以缓解突变聚集诱导的细胞凋亡的毒性作用，并具有治疗某些形式的遗传性周围神经病的治疗作用的潜力。

▼ 动物模型
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Wrabetz等（2000年）表明正常的周围神经髓鞘形成取决于MPZ的严格剂量，MPZ是表达最丰富的髓磷脂基因。含有额外拷贝的Mpz的转基因小鼠表现出剂量依赖性的，髓鞘异常的神经病变，范围从短暂的围产期髓鞘发育不足到髓鞘停滞和Schwann细胞轴突分选受损。通过将转基因繁殖到Mpz-null背景中，可以恢复髓鞘变性，这表明髓鞘变性不是由转基因P0-糖蛋白的结构改变或Schwann细胞外源性作用引​​起的。这些发现表明，雪旺细胞可能在神经发育过程中易受基因剂量的影响。

▼ 等位基因变异体（37个示例）：
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.0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，LYS96GLU
通过家族连锁研究和缺失图谱将与神经传导速度大大降低相关的1B型夏洛特-玛丽牙齿疾病（CMT1B; 118200）定位到1q21.3-q23。MPZ基因到相同区域的定位表明它可能是引起突变的位点。as坂等（1993年）通过在两个带有CMT1B的家族中证明了单独的突变，证明了这种情况：lys96-glu突变和asp90-glu突变（159440.0002）。两者均位于细胞外结构域，这在髓磷脂膜粘附中起重要作用。

Su等（1993）发现最大的已知的达菲连接的CMT1B家庭的所有18个受影响的成员lys96到glu突变。由于这些物种的分化，这种突变发生在人，大鼠和牛中MPZ蛋白的一个区域中，该区域相同。

托马斯等（1994年）通过这个家庭的父亲和儿子的腓肠神经活检证明，这种改变是典型的椎间盘神经病，伴有髓鞘纤维丢失和频繁的小洋葱鳞茎。在早期发育过程中，巨果与髓鞘折叠和loop的相似可能反映了轴突-髓鞘相互作用的不成熟或异常。局部性神经病是遗传性神经病的特征，特别是遗传性神经病，伴有压力性麻痹（162500），这已被证明是由外周髓磷脂蛋白22基因的缺失引起的。PMP22在Charcot-Marie-Tooth疾病1A型中重复或出现点突变位点。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ASP90GLU
Hayasaka等人在分离出1B型Charcot-Marie-Tooth疾病的家庭的受影响成员中（CMT1B; 118200）（1993）在MPZ基因中鉴定了asp90到glu突变。该突变位于细胞外结构域，在髓鞘膜粘附中起重要作用。

.0003 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，3-BP DEL，SER34DEL
Kulkens等（1993）显示，患有1B型夏科特-玛丽-牙齿疾病（CMT1B；118200）的家庭的所有受影响成员在外显子2中具有3bp的缺失，导致丝氨酸34密码子的丢失。该残基位于P0的细胞外结构域。

.0004 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
MPZ，SER63CYS
as坂等（1993）在一个7岁男孩中发现了MPZ基因的突变，其运动发育迟缓，肌张力低下，肌肉无力和感觉障碍被认为是Dejerine-Sottas综合征（145900）或遗传性运动和感觉神经病的典型表现III型（HMSN3）。该患者是Tachi等人的病例1（1984）。半胱氨酸在胞外域取代了丝氨酸63。该患者的突变是杂合的，在父母和100个不相关的健康对照中都没有。

.0005 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
MPZ，GLY167ARG
as坂等（Ouvrier et al（1993））在MPZ的跨膜结构域中发现了一个gly167-arg突变（1987）；该患者被认为患有典型的Dejerine-Sottas综合征（145900），但其脊髓液蛋白水平并未升高。该患者的突变是杂合的，在父母和100个不相关的健康对照中都没有。

.0006 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，THR216GLU-ARG
Su等人在一个患有Charcot-Marie-Tooth病1B型（CMT1B; 118200）的家庭中的所有3位受测患病患者中（1993）在MPZ基因中发现5个核苷酸取代。这些突变破坏了内含子5和外显子6之间的剪接位点，并且可能在3个碱基的前面创建了一个新的剪接位点。新的假定剪接位点将用带正电的精氨酸和带负电的谷氨酸替代中性苏氨酸。预期这种主要的电荷变化会干扰上游6个氨基酸的丝氨酸磷酸化。此9 bp突变序列与小鼠内含子1序列相同。因此，同源人类MPZ内含子1和MPZ内含子5剪接受体位点之间的重组可能已生成此CMT1B等位基因。该突变称为T216ER。

.0007 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ILE135THR
罗阿等（1996年）确定了西班牙血统的Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B；118200）家族中的ile135-thr突变，该家族至少有3代受影响的家庭成员，并且是男女之间遗传的。该先证者在22岁时被诊断出患有CMT疾病。随后记录了腿和手臂抽筋的发作。神经传导研究表明，对感觉神经的刺激没有反应，并且观察到运动神经元传导速度大大降低。该患者从37岁开始就坐轮椅。

.0008 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，GLY137SER
罗阿等（1996年）在患有Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B；118200）的父母中鉴定出gly137-ser突变。祖父母没有受到影响。父亲直到2岁才走过。他在12岁时表现出拍打步伐，腿部肌肉严重萎缩，pes cavus和锤头。他的四肢四肢均无力，手部固有肌肉消瘦，无拉伸反射。没有可见的周围神经肿大或可触及。左腓肠神经的感觉神经传导研究未引起刺激反应。该患者的4岁女儿在21个月大时走路，双脚扁平，脚趾走路和肌肉无力。神经系统检查显示无伸展反射，周围神经无肿大。

.0009 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ARG98PRO
Rouger等人在20名无关的法国Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B; 118200）患者中没有重复17p11.2（1996）发现了98个密码子的3个不同的突变。没有检测到MPZ基因第3外显子的其他突变。该突变在其中1例中被证明是从头突变，在其他2例中被怀疑是从头突变，这表明该突变以98位密码子高发生率。在1例患者中，arg98-to-pro（R98P）突变是由293G-C转换引起，而在另一位患者中，由292C-T转换引起arg98-cys替代（R98C; 159440.0010）。第三个突变是293G-A过渡，导致arg98取代了他的（R98H; 159440.0011）。Rouger等（1996）他指出，早草等人先前曾在日本家庭中报道过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分与Dejerine-Sottas综合征兼容，起病时间很早（1年），神经传导速度非常低，但仅轻度8岁时出现功能障碍。98位密码子的所有3个突变都暗示着C到T的转变（有义1突变，反义链2突变），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨成胸腺嘧啶引起的。作者指出，这可以解释密码子98的高突变率。RSCP突变以2例直接测序为特征，但SSCP技术未检测到。由于在大多数先前的研究中，SSCP分析均被用作初始筛选技术，因此98位密码子的突变频率可能被低估了。3个密码子98突变代表无重复的CMT1患者的20％，可能占MPZ突变患者的比例更高。这些突变可通过MPZ基因第3外显子的CfoI限制而被吸收。这种方法应该是筛查无重复的CMT1患者的第一步。

.0010 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ARG98CYS
Rouger等人在20名无关的法国Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B; 118200）患者中没有重复17p11.2（1996）发现了98个密码子的3个不同的突变。没有检测到MPZ基因第3外显子的其他突变。在其中一种情况下，该突变被证明是从头突变，而在其他两种情况下，则被怀疑是从头突变，这表明该突变以98位密码子高发生率。在1位患者中，arg98-to-pro（R98P; 159440.0009）突变是由293G-C转化引起的，而另一位患者的arg98-cys取代（R98C）是由292C-T转化引起的。第三个突变是293G-A过渡，导致arg98取代了他的（R98H; 159440.0011）。Rouger等（1996）他指出，早草等人先前曾在日本家庭中报道过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分与Dejerine-Sottas综合征兼容，起病时间很早（1年），神经传导速度非常低，但仅轻度8岁时出现功能障碍。98位密码子的所有3个突变都暗示着C到T的转变（有义1突变，反义链2突变），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨成胸腺嘧啶引起的。作者指出，这可以解释密码子98的高突变率。RSCP突变以2例直接测序为特征，但SSCP技术未检测到。由于在大多数先前的研究中，SSCP分析均被用作初始筛选技术，因此98位密码子的突变频率可能被低估了。3个密码子98突变代表无重复的CMT1患者的20％，可能占MPZ突变患者的比例更高。这些突变可通过MPZ基因第3外显子的CfoI限制而被吸收。这种方法应该是筛查无重复的CMT1患者的第一步。

.0011 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ARG98HIS
Rouger等人在20名无关的法国Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B; 118200）患者中没有重复17p11.2（1996）发现了98个密码子的3个不同的突变。没有检测到MPZ基因第3外显子的其他突变。在其中一种情况下，该突变被证明是从头突变，而在其他两种情况下，则被怀疑是从头突变，这表明该突变以98位密码子高发生率。在1位患者中，arg98-to-pro（R98P; 159440.0009）突变是由293G-C转化引起的，而另一位患者的arg98-cys替代（R98C; 159440.0010）是由292C-T转化引起的。第三个突变是293G-A过渡，导致arg98取代了他的。Rouger等（1996）他指出，早草等人先前曾在日本家庭中报道过这种突变（1993）。具有R98C突变的患者比具有密码子98突变的患者表现出更严重的临床和电生理表型，部分与Dejerine-Sottas综合征兼容，起病时间很早（1年），神经传导速度非常低，但仅轻度8岁时出现功能障碍。98位密码子的所有3个突变都暗示着C到T的转变（有义1突变，反义链2突变），表明它们可能是由甲基胞嘧啶脱氨成胸腺嘧啶引起的。作者指出，这可以解释密码子98的高突变率。RSCP突变以2例直接测序为特征，但SSCP技术未检测到。由于在大多数先前的研究中，SSCP分析均被用作初始筛选技术，因此98位密码子的突变频率可能被低估了。3个密码子98突变代表无重复的CMT1患者的20％，可能占MPZ突变患者的比例更高。这些突变可通过MPZ基因第3外显子的CfoI限制而被吸收。这种方法应该是筛查无重复的CMT1患者的第一步。

渡边等（2002）报道了用皮质类固醇治疗部分症状缓解的患者，该患者患有脱髓鞘的CMT1B和MPZ基因的杂合R98H突变。尽管这种反应在此类患者中很少见，但Watanabe等人（2002年）假设，由突变引起的MPZ蛋白对髓磷脂的紧缩作用可能使循环免疫元件能够进入正常隔离的神经内膜成分，从而解释了对皮质类固醇治疗的反应。

.0012 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，SER63PHE
Blanquet-Grossard等人在一个54岁的母亲和她22岁的女儿中（1995年）发现1B型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1B; 118200）与ser63-phe突变相关。这是该密码子描述的第三个突变。ser63到del突变（159440.0003）导致CMT1B。

.0013神经病，先天性甲状腺功能减退，2
MPZ，GLN215TER
Warner等人在患有先天性髓鞘减少2（CHN2; 618184）的患者（患者987）中（1996）在MPZ基因的外显子5鉴定了从头杂合的643C-T转换，导致gln186对ter（GLN186TER; Q186X）替换。

Mandich等（1999年）确定了相同的从头杂合性无意义突变，称为c.643C-T过渡，导致不相关的CHN2患者发生gln215-to-ter（Q215X）取代。

.0014 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，HIS81ARG
Sorour等人在南威尔士的一个家庭中，有13名成员受到1B型Charcot-Marie-Tooth疾病的影响（CMT1B；118200）（1997）在MPZ基因的第3外显子中发现242A-G过渡，导致his81-arg取代。这个家庭很不寻常，有几名成员从小就患有严重的下肢远端无力和脚畸形，其中3例出生于马蹄足。其中一名因严重的脚部畸形接受了双侧膝下截肢术。所有受影响的患者均具有远端肌肉无力和上肢和下肢消瘦，肌腱牵张功能减退/反射减弱以及远端感觉障碍。受影响家庭成员的中位神经运动传导速度为11.1 m / s，并且始终没有中位感觉神经动作电位（SNAP）。在这项研究中，这个家庭的疾病比其他患有HMSN I型的家庭严重得多。

.0015 DEJERINE-SOTTAS综合征，散发性
MPZ，ILE85THR，ASN87HIS，ASP99ASN
在偶发的Dejerine-Sottas综合征（DSS; 145900）中，Warner等人（1997）在MPZ基因的第3外显子中发现了3个从头突变。点突变发生在同一等位基因上，并导致3个氨基酸替换：ile85替换为thr，asn87替换为his，asp99替换为asn。它们都是新颖的突变。因此，很难预测这些突变的表型如何。他们产生严重表型的机制也不清楚。没有突变发生在CpG二核苷酸上，并且没有已知的相似序列参与基因转化事件。突变之间的间隔（5 bp和36 bp）表明在双螺旋的不同面上发生了序列改变，这可能不太可能是由相互作用的外源化学诱变剂单次接触引起的。该患者是一个36岁的母亲和一个46岁的父亲的后代。注意到他在9周龄时有中度至严重的肌张力低下和腱反射弱。2岁时，他显示出运动发育迟缓。他在没有支持的情况下坐着，可以站在他的协助下，但不能走路。他似乎在智力发展方面很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显降低。感觉神经传导测试没有plant内侧和腓肠神经的反应。神经活检显示纤维大小变化，轴突数量减少，髓鞘减少和洋葱鳞茎散发。他在没有支持的情况下坐着，可以站在他的协助下，但不能走路。他似乎在智力发展方面很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显降低。感觉神经传导测试没有plant内侧和腓肠神经的反应。神经活检显示纤维大小变化，轴突数量减少，髓鞘减少和洋葱鳞茎散发。他在没有支持的情况下坐着，可以站在他的协助下，但不能走路。他似乎在智力发展方面很先进。1岁时运动神经传导速度明显延迟，幅度明显降低。感觉神经传导测试没有plant内侧和腓肠神经的反应。神经活检显示纤维大小发生变化，轴突数量减少，髓鞘减少和洋葱鳞茎散发。

.0016 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2J型
包括炭烤的牙病，1B型
MPZ，THR124MET
Schiavon等人在患有1B型Charcot-Marie-Tooth病的男子中（CMT1B; 118200）（1998年）确定了MPZ基因第3外显子中的371C-T过渡，导致thr124-to-met（T124M）取代。该患者的临床病程相对较轻，在42岁时开始出现全身乏力，运动NCV略有降低，为37 m / s。

De Jonghe等人在7个Charcot-Marie-Tooth家庭和2个比利时血统的孤立CMT患者中（1999）发现了T124M突变。对MPZ基因两侧标记的等位基因共享分析表明，所有具有T124M突变的患者都有1个共同祖先。该突变与临床上独特的表型有关，其特征在于轴突受累，迟发，明显的感觉异常，在某些家庭中还存在耳聋和瞳孔异常（CMT2J；607736））。在这些患者中，运动正中神经的神经传导速度从小于38 m / s变化到正常值。腓肠神经活检中髓鞘再生髓鞘显示轴突受累，轴突再生。表型/基因型相关性在30例突变患者中表明，根据神经传导速度标准，这些患者难以归类为CMT1或CMT2。De Jonghe等（1999年）得出的结论是，应筛查神经传导速度略有下降或接近正常的CMT患者的MPZ突变，特别是当还存在其他临床特征，例如明显的感觉障碍，瞳孔异常或耳聋时。

Chapon等（1999）和Misu等（2000年）同样发现了一种独特的CMT 2型轴突表型，伴有与T124M突变相关的瞳孔异常，耳聋和感觉异常。

Senderek等（2000年）建议T124M反映了一个突变热点。

Baloh等（2004年）报道了一个家庭，该家庭的3个多代成员患有严重的慢性反复咳嗽痉挛，从十几岁开始，持续20至30分钟，最后以呕吐或呕吐告终。所有受影响的成员都有补品瞳孔和最发达的迟发性轴突周围神经病。这些特征类似于De Jonghe等报道的CMT并伴有听力损失和瞳孔异常（1999）和Misu等（2000年），但听力丧失并不是该家庭的特征。先证者还报告了胃肠道症状，诊断为肠易激综合症，偶发性尿失禁和勃起功能障碍。先证者和他受影响的姐姐和母亲是T124M突变的杂合子。测试的4个未受影响的家庭成员没有突变。Baloh等（2004年）得出结论，T124M突变导致自主神经系统功能障碍。

Triggs等（2006年）描述了一个具有CMT2J和T124M突变特征的家族。

.0017 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2I型
MPZ，ILE89ASN，VAL92MET，ILE162MET
在具有经典CMT2表型（CMT2I; 607677）的患者中，Boerkoel等人（2002年）发现了MPZ基因中3个错义突变的杂合性：ile89-asn，val92-met和ile162-met。前两个突变氨基酸位于P0蛋白的细胞外结构域中。ile162-to-met在跨膜域中。Boerkoel等（2002年）指出了另一例具有3个MPZ突变的患者的报告（Warner等人，1997年）；参见159440.0015。

.0018炭疽病，显性中间D
MPZ，ASP6TYR
Mastaglia等（1999年）报道了具有常染色体显性HMSN的第4代马其顿家族，其特征是严重程度不同，运动神经传导速度在中等范围内变化（CMTDID；607791）。受影响的成员在下肢和上肢表现出对称的远端肌肉萎缩，无力和感觉障碍的对称模式。运动NCV的正中神经范围为24-41 m / s，尺神经为33-48 m / s。2例患者的神经活检主要表现为轴突变性，但也存在节段性脱髓鞘和再髓鞘的区域，而没有洋葱鳞茎的形成。所有受影响的成员在MPZ基因中都发生了杂合的G到T转换，导致在蛋白质的胞外域中发生了asp6-to-tyr（D6Y）取代。Mastaglia等（1999年）称该家族的疾病为HMSN在1型和2型之间的“中间”形式。

.0019 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2J型
MPZ，ASP75VAL
Misu 等在3名无关的轴突CMT2伴有瞳孔异常和耳聋的患者中（CMT2J; 607736）（2000年）确定了MPZ基因第2外显子从A到T的变化，导致了从asp75到val（D75V）的替换。发病年龄相对较晚（37至61岁），出现的症状是远端腿感觉异常。还存在远端腿部无力和萎缩以及远端感觉障碍。2例有瞳孔异常，1例也有耳聋。NCV与轴突神经病一致。作者指出，这种独特的表型，伴有瞳孔异常和耳聋，与某些患有T124M突变的患者所报告的表型相似（159440.0016）。

.0020 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2I型
MPZ，SER44PHE
在一个具有经典CMT2表型的撒丁岛大家庭（CMT2I; 607677）中，Marrosu等人（1998年）确定了MPZ基因第2外显子的杂合突变，导致ser44到phe（S44F）取代。

.0021鲁西·莱维综合征
MPZ，ASN131LYS
在3个个体与鲁西利维综合症（180800从原来的家庭）所描述鲁西和Levy（1926） ，普兰特-Bordeneuve等（1999）在MPZ基因的外显子3中鉴定了杂合727C-A过渡，导致在蛋白质的胞外域中从asn131到lys（N131K）的取代。作者得出结论，Roussy-Levy家族属于遗传性脱髓鞘性多神经病的CMT1B（118200）亚组。

.0022 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，GLY74GLU
Fabrizi等在2个姐妹中出现了严重的早发性脱髓鞘性Charcot-Marie-Tooth疾病1B型（CMT1B; 118200）（2001年）确定了MPZ基因第3外显子的杂合308G-A改变，导致了从gly74到glu（G74E）的取代。由于父母双方均无症状，因此该疾病起初似乎是常染色体隐性遗传。然而，分子分析表明，母亲是体细胞中和大概是种系细胞中突变的镶嵌体，从而证实了常染色体显性遗传。

.0023 1B型炭疽病，伴有局部折叠的髓鞘
MPZ，SER49LEU
Fabrizi等在2个家系中发现了一种较迟发的，相对较轻的形式的Charcot-Marie-Tooth病1B，其髓鞘鞘被折叠（CMT1B；118200）（2000）鉴定了在MPZ基因的外显子2的一个杂合的233C-T转换，导致在蛋白质的胞外域的ser49到leu（S49L）替换。病理表现出特征性的脱髓鞘过程，但也显示出不规则的髓鞘外折叠和内包以及黄斑。Fabrizi等（2000年）注意到突变使极性氨基酸与疏水性氨基酸交换，并暗示该改变将导致髓磷脂不紧密，这可能导致外折叠或内折叠。作者还指出，在其他具有MPZ，EGR2（129010.0004）和PMP22（601097.0016）突变的CMT患者中，髓鞘突出已被描述，并且该发现不限于CMT4B（参见CMT4B1; 601382）。

.0024 1B型炭疽病，伴有局部折叠的髓鞘
MPZ，ILE62PHE
Umehara等人首先报道了一个患有Charcot-Marie-Tooth病1B的家庭，其病灶具有折叠的髓鞘（CMT1B；118200）（1993），Nakagawa等（1999）发现MPZ基因的外显子2杂合184A-T颠倒，导致ile62到phe（I62F）取代。

.0025 DEJERINE-SOTTAS综合征，常染色体显性
MPZ，1-BP DEL
Warner等人在2个常染色体隐性Dejerine-Sottas综合征（DSS; 145900）的同胞中（1996）确定了纯合性为在MPZ基因的gly74移码突变。该突变是1 bp的缺失，导致过早终止，预示着只有87个氨基酸的截短蛋白。这种截短的蛋白质可能被降解，从未到达膜。因此，该突变可能构成功能丧失的等位基因。1 bp缺失杂合的近亲父母患有轻度神经病，具有CMT1B的特征。与其他家族的显性遗传相比，表现出Dejerine-Sottas综合征表型的儿童在该家族中表现为隐性特征（例如159440.0004）。这种杂合状态和纯合状态之间的表型变异与在Mpz基因敲除小鼠中观察到的十分相似（Martini等，1995）。

.0026 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，TYR145SER
Leal等人在患有Charcot-Marie-Tooth病（CMT1B; 118200）的哥斯达黎加家庭的受影响成员中（2003年）在MPZ基因中发现了tyr145-to-ser（Y145S）突变。四个受影响的成员是突变的杂合子。2个杂合子携带者父母的2个后代是纯合子突变。在神经系统检查中，杂合子父母及其纯合子均显示远端感觉缺陷。母亲和后代表现出深层肌腱反射减弱和轻度感觉共济失调。纯合子个体受到的影响更大，发病年龄较早，远端运动无力和瞳孔异常。电生理研究显示脱髓鞘和轴突神经变性的迹象。1个后代的腓肠神经活检显示有稀疏的髓鞘神经纤维，洋葱鳞茎形成和再生纤维簇。

.0027神经病，先天性甲状腺功能减退，2
MPZ，3-BP DEL / 1-BP INS，NT550
在患有先天性低髓鞘性神经病2（CHN2; 618184）的患者中，Szigeti等人（2003）在MPZ基因中鉴定出杂合的3 bp缺失（550delCTA）和1 bp插入（550insG），预计会导致蛋白质中的最后65个氨基酸被49个氨基酸的新序列取代。作者指出，该突变可能导致蛋白质的粘附能力降低。

.0028 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2I型
MPZ，ASP60HIS
Auer-Grumbach等人在患有晚期轴索性夏科-玛丽齿病（CMT2I; 607677）的一个家庭中有4个受影响的成员（2003年）在MPZ基因的第2外显子中鉴定出178G-C颠换，导致asp60-his（D60H）取代，他们错误地报告为ASN60HIS。Kamholz和Shy（2004）报告正确的突变为D60H。患者在70、60、68和70岁时出现症状性疾病，主要是步态异常。该表型与轴突CMT一致，并伴有明显的感觉受累。有突变的五个无症状家庭成员年龄小于57岁。作者指出，起病很晚的患者可能似乎患有后天神经病。

.0029 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2I型
MPZ，ILE62MET
Auer-Grumbach等人在患有迟发性轴索性Charcot-Marie-Tooth病（CMT2I; 607677）的患者中（2003年）确定了MPZ基因中的186C-G颠换，导致ile62-to-met（I62M）取代。患者在65岁时首先注意到脚无力和脚趾感觉减弱。该疾病在接下来的几年内是进行性的，导致明显的残疾。作者指出，发病较晚的患者可能似乎患有后天神经病。

.0030 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2J型
MPZ，GLU97VAL
Seeman等人在3个跨捷克家族3代Charcot-Marie-Tooth疾病（CMT2J; 607736）的家庭的3代成员中进行了研究（2004年）确定了杂合子290A-T的MPZ基因外显子3颠倒，导致了glu97-to-val（E97V）取代。在100个对照染色体中未发现该突变。Seeman等（2004）指出，感觉神经性听力减退和瞳孔反应减慢发生在远端肌无力发作之前至少10年。

.0031神经病，先天性甲状腺功能减退，2
MPZ，THR124LYS
在波兰患有先天性低髓鞘性神经病2（CHN2; 618184）的患者中，Kochanski等人（2004年）确定了MPZ基因第3外显子的从头杂合704C-A转化，导致thr124-to-lys（T124K）取代。该患者病情较重，到12岁时坐轮椅。作者指出，在轴突形式的CMT患者中，已发现同一密码子的另一个突变T124M（159440.0016）。

.0032 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，IVS4DS，TG，+ 2
Sabet等人在患有Charcot-Marie-Tooth病1B（CMT1B; 118200）的家庭中受影响的成员中（2006）在MPZ基因的内含子4的+2位置确定了杂合的Tto到G转换。预计该突变将改变保守的剪接位点并导致外显子4跳过。该表型是迟发性，相对轻度和缓慢进行性下肢神经病。对先证者进行的皮肤活检的RT-PCR分析表明，该突变蛋白缺少外显子4编码的跨膜结构域。定量免疫电子显微镜显示髓鞘内MPZ水平正常，表明该突变蛋白已被转运至紧密髓鞘。Sabet等（2006年） 假定为显性负性或功能获得性效应。

.0033 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，GLY123SER
Lee等人在一个患有Charcot-Marie-Tooth病1B型（CMT1B；118200）的中国家庭的多个受影响成员中（2008年）确定了MPZ基因中的一个杂合的367G-A过渡，导致该蛋白质的胞外域中出现一个gly123-to-ser（G123S）取代。体外功能性表达研究发现，大多数突变蛋白位于细胞质中，并与内质网或高尔基体有关，质膜上只有很少的蛋白。与具有野生型MPZ的细胞相比，带有突变的培养细胞显示出降低的粘附性，腓肠神经活检显示髓鞘纤维严重丢失。Lee等（2008年） 假设该突变导致缺陷的粘附，这可能损害髓磷脂的紧实并导致外周脱髓鞘。

.0034 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，2J型
MPZ，PRO105THR
Kabzinska等人在患有迟发性轴索CMT和进行性听力丧失的家庭的受影响成员中（CMT2J; 607736）（2007）在MPZ基因的外显子3中鉴定了杂合的647C-A颠倒，导致在胞外域的保守残基中pro105-thr（P105T）取代。尽管所有患者均无听力损失，但所有听力测验均具有听力损失的证据。在100个对照染色体中未发现该突变。

.0035 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，VAL102VAL
Crehalet等人在 1B型Charcot-Marie-Tooth病家庭（CMT1B; 118200）中受影响的4个成员中（2010年）确定了MPZ基因第3外显子的杂合306G-A过渡，导致val102到val（V102V）的同义变化。在计算机分析中预测，从G到A的过渡将导致隐性供体剪接位点的强度增加，并且体外细胞研究表明306A变异体会导致蛋白被截断。该变体创建了一个与U1 snRNA（RNU1A; 180680），以便正确进行拼接。该表型是成年发作的神经病，NCVs适度降低，与单倍剂量不足相符。该发现对于证明所谓的“沉默”突变可能会引起疾病非常重要。

.0036 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，1B型
MPZ，ASP195TYR
Fabrizi等人在一名患有Charcot-Marie-Tooth病1B型（CMT1B; 118200）的意大利父亲和女儿中（2006）确定了在MPZ基因纯合的670G-T颠倒，导致在蛋白质的胞内结构域的一个保守残基的asp195对tyr（D195Y）替换。该突变在200条对照染色体中不存在。父亲和女儿具有这种疾病的典型特征，包括严重降低的NCV（小于30 m / s）。相比之下，先证者的41岁姐姐和75岁母亲都是突变的杂合子，除了母亲远端腿部的振动感轻度降低外，没有其他临床特征。母亲（41 m / s）和女儿（44 m / s）的NCV的电生理弥漫性轻度减慢。Fabrizi等（2006年）推测，该突变可能会干扰功能性磷酸化位点并影响分子粘附。由于只有纯合子个体具有明显的表型，Fabrizi等人（2006年）得出的结论是，该突变显示了该家族的半显性遗传。作者认为，MPZ细胞内结构域的突变是罕见的，可导致基因剂量效应。

.0037神经病，先天性甲状腺功能减退，2
MPZ，1-BP INS，549G
Smit等人在患有先天性低髓鞘性神经病2（CHN2; 618184）的父母中（2008）发现在MPZ基因的外显子4的杂合的1个bp插入（c.549_550insG，NM_000539），导致移码和过早终止（Leu184AlafsTer51）。在900个对照染色体中未发现该突变。没有进行变体的功能研究，但预计会干扰蛋白质的粘附特性。