莱迪格细胞发育不全，I 型

I 型和 II 型间质细胞发育不全（LCH）以及女性的促黄体激素抵抗是由促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体基因（LHCGR; 152790 ）的失活突变引起的.

▼ 说明

间质细胞发育不全是一种常染色体隐性遗传疾病，其中男性 LHCGR 基因的功能丧失会阻止正常的性发育。两种类型的 LCH 已被定义（托莱多，1992）。I 型是由 LHCGR 完全失活引起的一种严重形式，其特征是完全 46,XY 男性假两性畸形、低睾酮和高 LH 水平、对 LH/CG 挑战完全缺乏反应、缺乏乳房发育和继发性发育不全男性的性特征。II 型是由基因部分失活引起的较温和的形式，表现出更广泛的表型表达，从小阴茎到严重的尿道下裂。在 LHCGR 基因中具有失活突变的女性表现出以卵泡发育和排卵缺陷、闭经和不育为特征的轻度表型（Themmen 和 Huhtaniemi 的评论，2000 年）。

阿恩霍尔德等人（2009）指出，由于孤立性 LH 缺乏症（HH23；228300）导致女性促性腺激素性性腺功能减退症的临床表现与由于 LH 受体失活突变导致的促性腺激素性性腺功能减退症女性患者的临床表现非常相似：均具有女性外生殖器、自发性青春期正常阴毛和乳房发育，初潮正常至晚期，随后出现闭经和不孕症。盆腔超声显示子宫较小或正常，卵巢正常或增大并伴有囊肿。然而，具有 LHB（ 152780 ）突变的女性可以使用促黄体激素或绒毛膜促性腺激素（CG; 118860）替代疗法；LH 受体突变的女性对 LH 有抵抗力，没有任何治疗可以有效恢复她们的生育能力。

▼ 临床特征

间质细胞发育不全

佩雷斯-帕拉西奥斯等人（ 1975 , 1981 ）报告了 3 46,XY 同胞，2 个青春期后和 1 个青春期前，具有婴儿女性外生殖器和缺乏乳房发育和性毛发。发现血清促性腺激素水平持续升高，垂体对 LRH 反应正常。在用 CG 刺激性腺之前和之后，睾酮水平极低。睾丸小而隐睾。显微镜和超微结构检查显示曲细精管缺乏精子发生和正常的支持细胞。间质空间主要由低分化细胞占据，尽管在青春期后患者中存在小的且随机分布的间质细胞结节，没有晶体。佩雷斯-帕拉西奥斯等人（1981）表明促性腺激素抵抗是该疾病的根本原因。他们认为这种疾病可能是“兽医”大鼠的人类同源物（参见动物模型部分）。

Berthezene 等人（1976）报道了一例促性腺激素抵抗是男性假两性畸形的原因，命名为“Leydig 细胞发育不全”。尽管有 46,XY 染色体构成，但这种疾病的患者以女性外生殖器为主；青春期男性或女性第二性征均未发育；附睾和输精管的存在，以及子宫和输卵管的缺失；尽管促性腺激素值升高，但睾酮值低；对人绒毛膜促性腺激素刺激无反应；睾酮生物合成前体没有异常升高；只有稍小的未降睾丸，有曲细精管，但没有成熟的睾丸间质细胞。

萨尔丹哈等人（1987）报道了一个典型的间质细胞发育不全患者是表亲父母的后代。一位姐妹可能由于原发性卵巢功能障碍而出现继发性闭经。Saldanha 等人对 6 个谱系进行了分析（1987）得出结论，遗传模式是男性限制性常染色体隐性遗传。

El-Awady 等人（1987）将 Leydig 细胞发育不全描述为 2 46,XY 同胞的男性假两性畸形的原因，其父母是表亲。同胞是被作为女孩抚养长大的表型女性。出生后不久就注意到双侧腹股沟肿胀，并且都进行了疝气切开术。

Wu 和 Chan（1999）指出，轻度 LCH 患者表现为男性性腺机能减退。严重型患者表现为男性假两性畸形，女性外生殖器和隐睾睾丸。没有缪勒导数。睾丸的组织学检查显示没有成熟的睾丸间质细胞。此类患者血浆 LH 水平升高，促卵泡激素（FSH）水平正常至升高，以及对绒毛膜促性腺激素刺激无反应的睾酮水平低。

女性的促黄体激素抵抗

促黄体激素刺激正常女性的卵泡膜细胞产生雄激素前体，在月经周期的卵泡期由颗粒细胞转化为雌二醇。在周期中期LH水平激增期间，它促进卵泡成熟和排卵，在黄体期，LH诱导黄体形成并刺激孕酮分泌。因此，Latronico 等人（1996）指出，预计 LH 受体异常不仅会导致男性性发育异常，还会导致部分卵巢功能衰竭，其特征是卵泡发育缺陷、无排卵、黄体期缺失、青春期女性化延迟或不完全，闭经，不孕不育。Latronico 等人（1996）描述了一个确实是这种情况的亲属。在一个有 14 名孩子的兄弟姐妹中，3 名兄弟患有男性假两性畸形伴间质细胞发育不全，1 名姐妹患有部分卵巢功能衰竭。13 岁时发生自发性性腺机能亢进，20 岁时曾出现一次阴道出血。她的身高和体重正常，阴毛发育为 Tanner 5 期，乳房和外生殖器与正常女性相同。她的核型是 46，XX。血清LH浓度非常高，而血清雌二醇浓度和孕酮浓度低。

托莱多等人（1996 年）评估了Kremer 等人描述的两个 46,XY 雄性假雌雄同体的 46,XX 姐妹与 Leydig 细胞发育不全（1995 年）。患者因高促性腺激素性腺功能减退而出现闭经，但卵巢结构正常。

Wu 和 Chan（1999）指出，由于发病较晚且疾病表型较轻，除非找到 LCH 男性同胞，否则难以识别具有 LHR 纯合或复合杂合失活突变的 46,XX 女性。

▼ 遗传

在Schwartz 等人报道的案例中注意到血缘关系（1981 年）。其他几个家族的血缘关系（例如，Saldanha 等，1987和El-Awady 等，1987）支持常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Wu 和 Chan（1999）指出，已发现 LHR 基因中的错义、无义、插入和缺失突变会降低或消除 LHR 的信号转导活性，从而导致睾丸和卵巢对 LH 的抵抗。

间质细胞发育不全

Kremer 等人在 46 例中，患有假两性畸形的 XY 同胞，近亲父母的后代，表现为女性外生殖器、原发性闭经和乳房发育不足（1995）鉴定了 LCGR 基因中 ala593 到 pro 突变的纯合性（ 152790.0004 ）。

劳埃等人（1995）在 2 46,XY '姐妹' 中证明了 LCGR 基因（ 152790.0007 ）的无义突变与 Leydig 细胞发育不全。受影响的同胞可能是复合杂合子。父亲也有同样的突变；推测母亲有不同的功能丧失突变，但未检测到。在Laue 等人报道的家庭中（1995），吴等人（1998）确定了母亲的功能丧失突变（ 152790.0021 ）。

女性的促黄体激素抵抗

在一名 46,XX 女性中，由于高促性腺激素性性腺功能减退症导致闭经，但卵巢结构正常，Toledo 等人（1996）确定了相同的 LHCGR 突变（ 152790.0004 ）的纯合性，该突变已被Kremer 等人在她的 2 个 LCH I 型兄弟中发现（1995 年）。体外培养的人胚胎肾 293 细胞中突变 LH 受体的分析表明，该受体不能刺激腺苷酸环化酶以响应 CG。这些结果证明了遗传性 LH 抵抗是女性原发性闭经的原因。

Latronico 等人的 4 名同胞、3 名患有间质细胞发育不全的假两性畸形的兄弟和一名患有部分卵巢功能衰竭的姐妹（1996）鉴定了 LHCGR 基因中的纯合错义突变（ 152790.0008 ）。

Latronico 和 Arnhold（2012）回顾了男性和女性 LH 受体的失活突变，指出大多数女性患者被确定为患有 46,XY 性发育障碍的先证者的姐妹。然而，他们注意到Yariz 等人（2011 年）在 2 个接受体外受精程序的姐妹中发现了 LHCGR 突变；这对姐妹被诊断出患有“空卵泡综合征”，即尽管卵泡发育和雌二醇水平明显正常，但在诱导排卵后未能从成熟的卵泡中取出卵母细胞。拉特尼奥和阿恩霍尔德（2012）得出的结论是，尽管 LHCGR 突变与其他遗传性和非遗传性导致的高促性腺激素性性腺功能减退症相比很少见，但在闭经和空卵泡综合征患者中应考虑它们。

▼ 异质性

Zenteno 等人（1999）研究了 3 个间质细胞发育不全同胞的 LHCGR 基因。所有 11 个 LHCGR 外显子的测序在任何患者中均未检测到有害突变。然而，作者确实确定了患者 1 和 3 的外显子 11 中先前描述的多态性：核苷酸 1065 处的 C 到 T 转换；两名患者都是密码子 355 的纯合 GAT/GAT。相比之下，患者 2 是纯合 GAC/GAC，而父亲和未受影响的姐妹在该多态位点是杂合 GAC/GAT。Zenteno 等人（1999）得出结论，该家族中的 Leydig 细胞发育不全不是由于 LHCGR 基因的突变，并且其他基因的缺陷可能导致 Leydig 细胞分化失败。此外，作者表示，结果首次表明，间质细胞发育不全是一种遗传异质性疾病。然而，应该注意的是，如果这种突变扰乱了剪接增强子元件，他们的结论可能是无效的。

▼ 动物模型

巴丁等人（1973）研究了具有雌性表型和退化睾丸的 XY 大鼠的遗传形式的雄性假两性畸形（“兽医”的名称来源于此）。睾丸很小，睾丸间质细胞明显不成熟，这与无法检测到的血浆睾酮水平和促性腺激素升高有关。他们提出了受体缺陷。

▼ 历史

Berg 和 Skre（1976）描述了一个家族，其中男性和女性患有他们所谓的高促性腺激素性腺功能减退症，即促性腺激素升高的性腺功能减退症。他们引用了 Elliott 等人的报告（见233300）代表相同的条件。发现了与 Marinesco-Sjogren 综合征（ 248800 ）的可能联系，并提出了认定联系是 2 种罕见隐性遗传的基础的标准。由于男性和女性都受到影响，因此该疾病可能不同于性腺发育不全，XX 型（ 233300 ）。