T 细胞免疫缺陷、先天性白化症和指甲营养不良

T 细胞免疫缺陷、先天性脱发和指甲营养不良（TIDAND）是由染色体 17q11 上的 FOXN1 基因（ 600838 ）的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

FOXN1 基因中的双等位基因突变也可导致 T 细胞免疫缺陷伴胸腺发育不全（TIDTA; 242700 ），表现出重叠特征。

FOXN1 基因的杂合突变可导致常染色体显性婴儿 T 细胞淋巴细胞减少症伴或不伴指甲营养不良（TLIND; 618806 ），这是一种具有重叠特征的不太严重的疾病。

▼ 说明

T 细胞免疫缺陷、先天性脱发和指甲营养不良（TIDAND）是一种常染色体隐性原发性免疫缺陷，其特征是先天性胸腺发育不全和出生时或之后不久出现的严重 T 细胞免疫缺陷。受影响的个体往往有反复感染、口腔念珠菌病和无法茁壮成长。免疫学研究显示，对植物血凝素（PHA）增殖反应差的 T 细胞数量减少，并且出现多变的低丙种球蛋白血症。该表型与T-/B+/NK+形式的严重联合免疫缺陷（SCID；参见例如102700 ）一致。FOXN1 突变的患者对造血干细胞移植反应不佳，因为它不能治愈；胸腺移植提供了一种潜在的治愈方法（Chou et al., 2014）。

▼ 临床特征

皮尼亚塔等人（1996）报告了 2 名姐妹患有先天性脱发、严重的 T 细胞免疫缺陷以及所有指甲的起脊和凹陷。成熟T淋巴细胞的减少主要是由于辅助性T细胞数量少，而抑制性/细胞毒性T细胞数量相对正常。有丝分裂原刺激没有产生足够的增殖反应。由于在醋酸佛波醇肉豆蔻酸酯和离子霉素刺激 T 细胞后观察到了正常的增殖反应，因此作者提出，在这些女孩中，蛋白激酶 C 上游的信号传输受阻。一位姐妹在 1 岁时死亡。另一个姐姐接受了她未受影响的兄弟的骨髓移植（BMT）。皮尼亚塔等人（1996）表明这种关联是一种可能与常染色体隐性遗传有关的新综合征。尽管在几名 Omenn 综合征（ 603554 ）患者中报告了脱发，但Pignata 等人报告的姐妹（1996）出生时有脱发，在红皮病的临床证据之前，并且在 BMT 后脱发持续存在。弗兰克等人（1999）提供了这个家庭的后续行动。移植后 4 年，存活的姐姐仍然活着并且没有感染，尽管仍然存在脱发和指甲营养不良。检测到对野生型 FOXN1 等位基因以及突变等位基因特异的单倍型表明嵌合体，并提供了骨髓移植物长期植入和扩张的证据。弗兰克等人（1999）指出，两姐妹来自意大利南部一个地理上与世隔绝的小社区。

在对Frank 等人报告的患者所在村庄人口进行基因筛查期间（1999）起源，阿莫罗西等人（2008）鉴定了一个女性胎儿，该胎儿是 FOXN1 基因中创始人 R255X 突变（ 600838.0001 ）的纯合子。妊娠 15 周的终止后检查显示胎儿缺乏胸腺，皮肤严重异常，比平时更紧，显示基底增生和不成熟，提示分化受损。该表型与小鼠的 Nude/SCID 表型相同。此外，胎儿有多个神经管缺陷，包括无脑畸形和脊柱裂。

维利亚诺等人（2011）报道了来自意大利南部高风险村庄的具有纯合 R255X 突变的人类胎儿的研究。尽管发现了一些缺乏 CD3 的无功能 CD8+ 细胞，但 CD4+ T 细胞成熟完全受阻，CD8+ 细胞严重受损。发生了一些 T 细胞受体生成的多样性，但与对照组相比，它受到了损害，并且 α/β TCR 水平较低。胎儿未发现胸腺组织。B细胞或自然杀伤细胞的发育没有异常。研究结果表明，FOXN1 对人类的子宫内 T 细胞发育至关重要。对有限数量的 CD8+ 细胞的鉴定表明这些细胞有胸腺外起源，这意味着 FOXN1 非依赖性淋巴细胞生成。

马克特等人（2011）报告了 2 名 TIDAND 无关儿童。两人都有先天性无胸腺症、脱发和指甲营养不良。第一位患者是葡萄牙近亲，在出生后的头几个月出现缓慢进展的 BCG 腺炎和轻度红皮病，然后出现与耐药牛分枝杆菌感染相关的呼吸衰竭。免疫检查显示 T 细胞淋巴细胞减少，幼稚 T 细胞减少，双阴性 CD4-/CD8- T 细胞增加，与胸腺功能障碍一致。T 细胞是寡克隆的，最初对 PHA 的增殖反应很差。第二名患者的父母可能与法国/北非有血缘关系，在 3 个月大时出现严重的呼吸道感染，发现 HHV6 疱疹阳性。免疫检查显示没有 T 细胞并且对 PHA 没有增殖反应。这些孩子也有 Ig 缺乏症，并接受了 Ig 补充剂的治疗。两名患者均通过同种异体胸腺移植成功治疗，导致功能性 T 细胞和 B 细胞重建与幼稚和功能性 T 细胞、多样化的 TCR 库、正常的疫苗后抗体反应和显着的临床改善。然而，1 名患者在移植后 1.6 年出现自身免疫性甲状腺疾病。作者注意到与 DiGeorge 综合征（DGS; 然而，1 名患者在移植后 1.6 年出现自身免疫性甲状腺疾病。作者注意到与 DiGeorge 综合征（DGS; 然而，1 名患者在移植后 1.6 年出现自身免疫性甲状腺疾病。作者注意到与 DiGeorge 综合征（DGS;188400），其中患者有胸腺发育不全或发育不全。

周等人（2014 年）报告了一名患有 TIDAND 的婴儿，该婴儿由近亲黎巴嫩父母所生。她在 1 个月大时出现弥漫性湿疹性皮疹、红皮病、脱发和严重腹泻。实验室研究显示 CD3+ T 细胞淋巴细胞减少，大多数细胞具有 CD45RO+ 记忆表型，并且最近的 CD45RA+ 胸腺移出者数量减少。总 B 和 NK 细胞数量正常，但 B 细胞记忆细胞严重减少。淋巴细胞对抗 CD3 和 PHA 的增殖不存在，但对 PMA 和离子霉素的反应正常。在基因诊断之前，她在 5 个月大时接受了造血干细胞移植治疗，但她死于并发症。

拉达拉玛德维等人（2017）报道了一名 1 个月大的女孩，她是印度近亲父母所生，患有 TIDAND。出生后不久，她就出现了先天性脱发、眉毛和睫毛缺失、指甲营养不良、反复腹泻且发育迟缓和口腔念珠菌病。免疫检查显示完全没有 T 细胞和低丙种球蛋白血症。具有相似表型的年长同胞在 7 个月大时死亡。外显子组测序鉴定了 FOXN1 基因中意大利创始人突变的纯合性（R255X；600838.0001）。未受影响的父母，没有外胚层或免疫异常，是杂合子携带者。未进行变体的功能研究。患者接受了3次造血干细胞治疗，临床无好转；她在襁褓中死去。

▼ 遗传

Markert 等人报道的家族中 TIDAND 的遗传模式（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

FOXN1 突变的患者可能对造血干细胞移植反应不佳，并且不能治愈。胸腺移植提供了一种潜在的治愈方法（Chou et al., 2014）。

在 2 名 TIDAND 无关儿童中，Markert 等人（2011）报道了同种异体胸腺移植的成功治疗。移植后，两者都出现了功能性 T 细胞和 B 细胞重建，包括幼稚和功能性 T 细胞、多样化的 TCR 库、正常的疫苗后抗体反应和显着的临床改善。然而，1 名患者在移植后 1.6 年出现自身免疫性甲状腺疾病。作者注意到与 DiGeorge 综合征（DGS; 188400 ）的表型重叠，其中患者患有胸腺发育不全或发育不全。

▼ 分子遗传学

在Pignata 等人描述的 TIDAND 的 2 姐妹中（1996），弗兰克等人（1999）鉴定了 FOXN1 基因中的纯合无义突变（R255X；600838.0001）。弗兰克等人（1999 年）将该表型鉴定为“裸鼠”的人类同源物。

在 2 名 TIDAND 无关患者中，Markert 等人（2011）确定了 FOXN1 基因中的纯合突变。一名由近亲葡萄牙人父母所生的患者是意大利创始人突变（R255X）的纯合子，而一名由可能是北非/法国血统的远亲父母所生的患者是错义变异的纯合子（R320W；600838.0002）。未进行变体的功能研究，但预测两种变体都会消除 FOXN1 活性。

在一个与 TIDAND、Chou 等人一起出生于黎巴嫩血缘父母的女孩中（2014）在 FOXN1 基因（ 600838.0003 ）中发现了一个纯合移码突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞中的变体研究。

▼ 种群遗传学

阿德里亚尼等人（2004 年）报告了Pignata 等人报告的来自同一意大利社区的另外 4 名儿童（1996）和弗兰克等人（1999）患有先天性脱发并在儿童早期死于严重感染。在代表村庄人口 30% 的 843 名居民中筛选 R255X 突变导致鉴定出 55（6.52%）个杂合子携带者。一项家谱研究表明，这些人属于 39 个家族，这些家族在一个包含 483 个个体的扩展的 7 代谱系中相关联。档案研究确定了一对出生于 19 世纪初的祖先夫妇，单倍型分析与突变的单一祖先起源一致。

▼ 动物模型

小鼠和大鼠的“裸”表型（参见Flanagan，1966 年）包括正常毛发生长和胸腺发育的破坏，导致裸鼠和大鼠出现免疫缺陷。小鼠“裸”基因座定位于小鼠 11 号染色体的一个不到 1 Mb 的关键区域内。内尔斯等人（1994）表明位于该关键区域的 Foxn1 基因在裸鼠和大鼠突变等位基因上被破坏。