Loeys-Dietz 综合征 1; 转化生长因子-β受体，I型

TGFBR1 基因编码用于转化生长因子-β 的丝氨酸/苏氨酸激酶受体（TGFB1；190180）。大多数生长因子受体是跨膜酪氨酸激酶或与细胞质酪氨酸激酶相关。然而，预计另一类跨膜受体起丝氨酸/苏氨酸激酶的作用。基于它们不同的生物学活性，不同种类的 TGF-β 可能是细胞增殖和分化的有效发育调节剂。已在细胞表面检测到几种类型的 TGF-β 结合蛋白。I 型和 II 型受体是根据其（125）I-TGF-β 交联产物在变性凝胶中的流动性来定义的。这些受体可能介导 TGF-β 的大部分活性。II型受体（TGFBR2；190182 ） 作为跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶发挥作用并且是 TGF-β 的抗增殖活性所必需的，而 I 型受体介导参与细胞-基质相互作用的几个基因的诱导（由Ebner 等人总结，1993）。

▼ 克隆与表达

埃伯纳等人（1993）克隆了一种鼠丝氨酸/苏氨酸激酶受体，该受体与 II 型 TGF-β 受体共享一个保守的细胞外结构域。该受体的单独过表达不会增加 TGF-β 的细胞表面结合，但与 II 型 TGF-β 受体的共表达导致 TGF-β 与该受体结合，该受体具有 I 型 TGF-β 受体的大小。这种新克隆的受体的过度表达抑制了 TGF-β 以显性负方式与 II 型受体的结合。因此，I 型和 II 型受体之间的组合相互作用和化学计量比可以决定 TGF-β 结合的程度和产生的生物活性。

通过使用基于 ser/thr 激酶受体保守区域的简并引物对人红白血病细胞 cDNA 进行 PCR 分析，Franzen 等人（1993）分离出编码 TGFBR1 的 cDNA，他们将其称为 ALK5（激活素受体样激酶 5）。推导出的 503-氨基酸、53-kD TGFBR1 ser/thr 激酶含有一个信号肽；具有单个 N-糖基化位点的胞外富含半胱氨酸区域；跨膜区；和一个假定的细胞质蛋白激酶结构域。SDS-PAGE 分析表明，与标记的 TGFB1 一起孵育的 TGFBR1 的免疫沉淀产生了 70-kD 复合物以及异聚的 94-kD TGFBR2 复合物。Northern印迹分析在所有测试组织中检测到5.5-kb TGFBR1转录物，在胎盘中表达最高，在大脑和心脏中表达最低。TGFBR1 在受体阴性细胞系中的瞬时表达导致产生纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI1; 173360 ） 以响应 TGFB1 的刺激。

▼ 基因结构

TGFB1 通过一种独特的信号机制调节细胞周期进程，该机制涉及其与 TGFBR2 的结合和 TGFBR1 的激活。两者都是跨膜丝氨酸/苏氨酸受体激酶。在许多对 TGFB 介导的细胞周期停滞不敏感的人类肿瘤细胞中，TGFBR1 受体可能会失活。Vellucci 和 Reiss（1997）报道 TGFBR1 基因长约 31 kb，包含 9 个外显子。编码丝氨酸/苏氨酸激酶结构域C-末端部分的基因片段的组织在基因家族成员中似乎是高度保守的。

▼ 测绘

约翰逊等人（1995）使用带有杂交细胞 DNA 面板和 FISH 的 PCR 将 TGFBR1 基因定位到染色体 9q33-q34。通过 FISH，Pasche 等人（1998）将该基因定位于染色体 9q22。Kuan 和 Kono（1998）将 Tgfbr1 基因定位到小鼠 4 号染色体。

▼ 基因功能

王等人（1994）报道 I 型受体可能是亲免素 FKBP12（ 186945 ） 的天然配体。

由 TGFBR1 编码的膜结合蛋白与 TGF-β 结合并与 TGF-β II 受体形成异二聚体复合物（Franzen 等人，1993；Johnson 等人，1995）。TGF-β I 受体的配体结合依赖于与 II 型受体的共表达。II 型受体单独可以结合配体，但需要与 I 型受体结合以激活其激酶（信号传导）功能。

TGFB 刺激导致 SMAD2（ 601366 ） 和 SMAD3（ 603109 ） 的磷酸化和活化，它们与 SMAD4（ 600993 ） 形成复合物，在细胞核中积累并调节靶基因的转录。英曼等人（2002）证明在 TGFB 刺激上皮细胞后，受体保持活性至少 3 到 4 小时，并且需要持续的受体活性来维持细胞核中的活性 SMAD 和 TGFB 诱导的转录。在激活 TGFB 信号传导期间 SMAD 的连续核质穿梭提供了信号的细胞内传感器连续监测受体活性的机制。这些数据解释了在任何时候，细胞核中活性 SMAD 的浓度如何直接由细胞质中活化受体的水平决定。

Barrios-Rodiles 等人（2005）开发了 LUMIER（基于发光的哺乳动物相互作用组图谱），这是一种自动化的高通量技术，用于系统地绘制哺乳动物细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用网络并将其应用于 TGFB 通路。使用自组织图和 k-means 聚类分析确定了 TGF-β 途径与 p21 激活激酶（PAK；参见602590）网络、极性复合物和 闭合蛋白（602876）的联系，后者是紧密的结构成分路口。Barrios-Rodiles 等人（2005）显示 闭合蛋白 调节 TGFBR1 定位，以在上皮-间质转化期间有效地 TGF-β 依赖性溶解紧密连接。

Valle 等人研究了美国以高加索人为主的人口（2008）表明 TGFBR1 基因的种系等位基因特异性表达（ASE） 是一种数量性状，发生在 10% 至 20% 的 CRC 患者和 1% 至 3% 的对照中。ASE 导致该基因的表达降低，是显性遗传的，在家庭中分离，并且发生在散发性 CRC 病例中。虽然微妙，但组成型 TGFBR1 表达的减少会改变 SMAD 介导的 TGF-β 信号传导。在 ASE 病例中，两种主要的 TGFBR1 单倍型占主导地位，这表明存在祖先突变，但未确定致病的种系变化。保守估计表明 ASE 会显着增加 CRC 的风险（优势比，8.7；95% 置信区间，2.6 至 29.1），但这些估计需要确认，并且预计会显示种族差异。

▼ 分子遗传学

Loeys-Dietz 综合征

洛伊斯等人（2005）描述了 10 个患有主动脉瘤综合征的家庭，其特征是距离过宽、悬雍垂和/或腭裂，以及伴有升主动脉瘤和夹层的广泛动脉迂曲（见 LDS1, 609192）。该综合征表现为常染色体显性遗传和多变的临床表现。在多个系统中的其他发现包括颅缝早闭、结构性脑异常，例如 I 型 Chiari 畸形（ 118420 ）、智力低下、先天性心脏病（动脉导管未闭、房间隔缺损）和整个动脉树夹层的动脉瘤。10 个家族中有 4 个在 TGFBR1 基因和 TGFBR2 基因中发现杂合突变（190182） 在 6. 来自受影响个体的组织显示胶原蛋白（参见120150）和结缔组织生长因子（CTGF；121009）的表达增加，以及磷酸化 SMAD2 的核富集，表明 TGF-β 信号传导增加。

洛伊斯等人（2006）对 40 名具有典型 Loeys-Dietz 综合征（LDS1） 表现的先证者家族进行了临床和分子表征。鉴于该综合征与血管性 Ehlers-Danlos 综合征（EDS; 130050 ） 之间的表型重叠，他们筛选了另外一组 40 名患者，这些患者被初步诊断为血管性 EDS 但缺乏 III 型胶原的特征性异常（ 120180 ）。在这 40 名先证者中，4 名携带 TGFBR1 杂合突变（其中 3 名涉及密码子 487；参见例如190181.0004和190181.0007） 并被归类为 Loeys-Dietz 综合征 2，这是一种表型分类，表示没有颅面受累。总的来说，在 TGFBR1 中发现了 13 个突变。

阿德斯等人（2006 年）根据马凡样表型发病机制中异常 TGF-β 信号传导的证据，讨论了 5 名患有马凡综合征/marfanoid-颅缝早闭/marfanoid-金属阻滞谱的个体的表型和基因型。在 2 名不相关的 Furlong 综合征患者（见609192）中，他们描述了 TGFBR1 中相同的错义突变（190181.0005）。其他 3 名患者的 FBN1 基因发生了改变（134797）。阿德斯等人（2006 年）得出结论，他们的研究结果支持了这样一种观点，即由异常 TGF-β 信号传导引起的细胞外基质稳态和/或重塑的扰动是马凡综合征和相关实体的核心发病机制。

在表型分类为 2 型马凡综合征、Loeys-Dietz 综合征或伴有夹层的胸主动脉瘤（TAAD） 的患者中，Matyas 等人（2006）在 TGFBR1 基因中检测到 3 个新突变。一名 TAAD 患者存在 arg487-to-gln（R487Q） 杂合突变（ 190181.0006 ）；以前曾在一个表型被鉴定为 Loeys-Dietz 综合征的家族中报道 了相同残基向 pro（R487P; 190181.0004 ） 的突变。

辛格等人（2006 年）在 41 名符合 Ghent nosology 诊断标准（De Paepe 等，1996）或初步诊断为马凡综合征的无关患者中搜索 TGFBR1 和 TGFBR2 突变，其中未发现 FBN1 编码区的突变. 在TGFBR1中，检测到2个突变和2个多态性。在 TGFBR2 中，鉴定出 5 个突变和 6 个多态性。对 TGFBR1 或 TGFBR2 突变患者的重新检查显示这些患者之间存在广泛的临床重叠。

对多发自愈鳞状上皮瘤的易感性

在患有常染色体显性遗传多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE; 132800 ） 的 18 个不同家族的受影响成员中，Goudie 等人（2011）鉴定了 TGFBR1 基因中的 11 种不同杂合突变（参见，例如，190181.0009 - 190181.0012）。该表型的特征是出现多发性鳞状癌样局部浸润性皮肤肿瘤，这些肿瘤在数周内快速生长，然后出现自发消退，留下疤痕。Goudie 等人鉴定的突变（2011）发生在细胞外配体结合域（外显子 2）或丝氨酸/苏氨酸激酶域（外显子 4、6 和 7）中，并且所有这些都被预测或证明会导致受体功能丧失。一些突变携带者不受影响，一些患者的肿瘤组织显示野生型等位基因杂合性缺失。总体而言，这些发现与作为肿瘤抑制因子的野生型 TGFBR1 一致，直到通过经典的第二次打击导致体细胞缺失导致癌发生。古迪等人（2011）指出导致 Loeys-Dietz 综合征的 TGFBR1 突变导致 TGFB1 信号通路的激活，而导致 MSSE 的 TGFBR1 突变导致 TGFB1 信号通路的丢失。

腹主动脉瘤易感性

有关 TGFBR1 基因变异与腹主动脉瘤易感性之间可能关联的讨论，请参见 AAA（ 100070 ）。

待确认的关联

有关 TGFBR1 基因附近变异与年龄相关性黄斑变性之间可能关联的讨论，请参阅 ARMD1（ 603075 ）。

▼ 动物模型

为了更好地定义 TGF-β 在造血和血管生成中的功能，Larsson 等人（2001）使用基因靶向灭活小鼠中的 Tgfbr1 基因。缺乏 Tgfbr1 的小鼠在妊娠中期死亡，表现出卵黄囊和胎盘的血管发育严重缺陷，并且缺乏循环红细胞。对 Tgfbr1 缺失小鼠卵黄囊来源的造血前体的分析揭示了正常的造血潜能。然而，来自这些胚胎的内皮细胞在体外显示出增强的细胞增殖、不当的迁移行为和受损的纤连蛋白（ 135600 ） 生成。拉尔森等人（2001）注意到这些内皮缺陷与体内观察到的血管缺陷有关。他们得出结论，血管生成需要 Tgfbr1 依赖性信号传导，但造血祖细胞的发育和功能性造血不需要。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、MET318ARG
在一个患有 Loeys-Dietz 综合征（LDS1; 609192 ） 的家庭中，Loeys 等人（2005 年）在 TGFBR1 基因的外显子 5 上发现了 953T-G 颠换，导致蛋白质激酶结构域中的 met318-to-arg（M318R） 取代。突变从头发生。

.0002 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、ASP400GLY
在一个患有 Loeys-Dietz 综合征（LDS1; 609192 ） 的家庭中，Loeys 等人（2005）鉴定了 TGFBR1 基因第 7 外显子中的 1199A-G 转换，导致蛋白质激酶结构域中的 asp400 到甘氨酸（D400G） 取代。突变从头发生。

.0003 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、THR200ILE
在一个患有 Loeys-Dietz 综合征（LDS1; 609192 ） 的家庭中，Loeys 等人（2005）鉴定了 TGFBR1 基因的外显子 4 中的 599C-T 转换，导致 TGFBR1 蛋白的富含甘氨酸丝氨酸结构域和激酶结构域连接处的 thr200 到 ile（T200I） 取代。突变从头发生。

.0004 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、ARG487PRO
在一个患有 Loeys-Dietz 综合征（LDS1; 609192 ） 的家庭中，Loeys 等人（2005）在 TGFBR1 基因的外显子 9 中发现了 1460G-C 颠换，导致 arg487 到 pro（R487P） 氨基酸取代。R487P 突变与父亲和 2 个儿子的疾病分离。

洛伊斯等人（2006 年）将 LDS 归入Loeys 等人报告的家族中（2005 年）根据颅面发现作为 LDS1，但在另一名 LDS 患者中发现了相同的突变，分类为 LDS2（缺乏典型的颅面发现）。已经鉴定 了涉及相同密码子 R487Q（ 190181.0007 ） 和 R487W（ 190181.0007 ） 的其他错义突变。

.0005 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、SER241LEU
在 2 名被判定患有 Furlong 综合征的患者中（参见 LDS1, 609192），Ades 等人（2006）在 TGFBR1 基因中发现了相同的杂合错义突变，ser241 到 leu（S241L）。该突变源于核苷酸位置 722 的 C 到 T 转换，将丝氨酸-苏氨酸激酶结构域中高度保守的非极性丝氨酸改变为极性亮氨酸残基。

.0006 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、ARG487GLN
在一名 43 岁的胸主动脉瘤夹层患者中（见609192），Matyas 等人（2006）在 TGFBR1 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1460G-A 转换，导致蛋白质（R487Q） 中的 arg487-to-gln 取代。先前已发现此密码子的突变（190181.0004）。该突变发生在蛋白质的激酶结构域中，预计会影响蛋白质功能。

.0007 洛伊斯-迪茨综合征 1
TGFBR1、ARG487TRP
Loeys 等人在没有典型颅面表现的 Loeys-Dietz 综合征女性中（LDS1; 609192 ）（2006）在 TGFBR1 基因中发现了一个 arg487-to-trp（R487W） 错义突变。患者有主动脉根部动脉瘤夹层、其他动脉瘤、动脉迂曲、妊娠期血管破裂、子宫出血、肠破裂、腹股沟疝、天鹅绒性皮肤、皮肤过度伸展、萎缩性瘢痕和关节松弛。已经描述了相同密码子的另一个错义突变（R487P；190181.0004）。

在一个 4 代家族的 11 名受累成员中，患有胸主动脉瘤以及其他动脉瘤和夹层，最初由Nicod 等人报道（1989），Tran-Fadulu 等人（2009）确定了 TGFBR1 基因中 R487W 突变的杂合性。2 名受累家庭成员的脑血管循环影像显示基底动脉曲折和梭形扩张。Tran-Fadulu 等人（2009）指出，对 6 名家庭成员的检查显示没有 Loeys-Dietz 综合征 1 型的特征；具体来说，没有人有悬雍垂裂、颅缝早闭、眼距过远或半透明皮肤。

.0008 LOEYS-DIETZ 综合征 1
TGFBR1、GLY174VAL
在一名患有 Loeys-Dietz 综合征（LDS1; 609192 ）的 45 岁意大利男性中， Drera 等人（2008）鉴定了 TGFBR1 基因外显子 3 中的杂合 521G-T 颠换，导致受体细胞内区域的 gly174-to-val（G174V） 取代。来自意大利对照的 200 条染色体和患者未受影响的女儿中均未发现该突变。患者鼻子突出而狭窄，嘴唇薄，悬雍垂和腭裂，小关节活动过度，皮肤柔软。他还有髂内动脉和右股动脉夹层病史。大血管无主动脉根部扩张或迂曲。该患者在表型上被分类为 2 型。

.0009 多种自愈性鳞状上皮瘤，易感性
TGFBR1，ASN45SER
Goudie 等人在一个患有常染色体显性遗传多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE; 132800 ）的苏格兰家族中有 2 名有症状的成员（2011）鉴定了 TGFBR1 基因外显子 2 中的杂合 134A-G 转换，导致细胞外配体结合域中的 asn45 到 ser（N45S） 取代。另外一名无症状的家庭成员也携带了这种突变，在 80 名苏格兰对照中未发现这种突变。

.0010 多重自愈性鳞状上皮瘤，易感性
TGFBR1、GLY52ARG
Ferguson-Smith 等人，1971 年和Goudie 等人，1993 年， Goudie 等人先前报道的7 个苏格兰家族的常染色体显性多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE；132800 ） 受累个体（2011）鉴定了 TGFBR1 基因外显子 2 中的杂合 154G-C 颠换，导致细胞外配体结合域中的 gly52-to-arg（G52R） 取代。几个家庭的无症状家庭成员也携带了这种突变，而在 80 名苏格兰对照中没有发现这种突变。对受影响个体的肿瘤组织的研究表明，突变蛋白表达并定位于质膜，但野生型等位基因的杂合性有所丧失。SMAD 报告基因分析表明突变型 G52R 受体蛋白对 TGFB1 刺激的反应比野生型蛋白低，与功能丧失一致。总体而言，这些发现与作为肿瘤抑制因子的野生型 TGFBR1 一致，直到通过经典的第二次打击导致体细胞缺失导致癌发生。

.0011 多重自愈性鳞状上皮瘤，易感性
TGFBR1、IVS4AS、AC、-2
在 2 名来自英国家庭的常染色体显性多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE; 132800 ） 受影响个体中，Goudie 等人（2011 年）在 TGFBR1 基因的内含子 4 中鉴定出杂合 A-C 颠换（806-2A-C），导致包含丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的区域发生剪接位点突变。预计该突变会导致受体信号传导的丧失。在 80 名苏格兰对照中未发现该突变。来自受影响个体的肿瘤组织显示出野生型等位基因杂合性的丧失。

.0012 多种自愈性鳞状上皮瘤，易感性
TGFBR1，ARG414TER
在 2 名来自英国家庭的常染色体显性多发性自愈性鳞状上皮瘤（MSSE; 132800 ） 受影响个体中，Goudie 等人（2011）鉴定了 TGFBR1 基因外显子 7 中的杂合 1240C-T 转换，导致丝氨酸/苏氨酸激酶结构域中的 arg414 到 ter（R414X） 取代。该突变导致无义介导的mRNA衰变，导致受体信号丢失。在 80 名苏格兰对照中未发现该突变。