NEMALINE肌病3

血肿性肌病是一种先天性肌病，以组织学检查为特征，​​其肌纤维中的线状或杆状结构异常（“ nema”是希腊语的“线”）。临床表型高度可变，发病年龄和严重程度不同。肌肉无力通常涉及近端肌肉，涉及面部，延髓和呼吸肌（Ilkovski等，2001）。临床特征的重叠和疾病的连续表型谱使将肾上腺肌病分类为临床亚型的尝试变得复杂（North等人，1997；Wallgren-Pettersson等人，1999；Ryan等人，2001；Sanoudou和Beggs，2001年）。通常，可以容易地区分2个临床组：“典型”和“严重”。典型的肾​​素肌病是最常见的形式，表现为婴儿肌张力低下和肌肉无力。它是缓慢进行性或非进行性的，大多数成年人都能实现下床活动。该疾病的严重形式的特征在于出生时头一个月出生时就没有自发运动或呼吸，关节置换和死亡。更不常见的是，可能会发生儿童晚期甚至成年发病。但是，成年发作的肾上腺肌病通常不是家族性的，可能代表不同的疾病（Wallgren-Pettersson等，1999；Sanoudou和Beggs，2001）。

Phenotype-Gene Relationships

ACTAA1基因突变引起的肌病可表现出一系列临床和病理表型。一些患者具有经典杆，而另一些患者也可能显示核内杆，成簇的细丝，纤芯或纤维类型不均（见255310），所有这些均为非特异性病理发现，而非特定的先天性肌病的病理。由ACTA1突变引起的临床表型谱可能来自于不同的突变，影响疾病严重程度的修饰因子，临床护理的变异性或这些因素的组合（Nowak等，1999 ; Kaindl等，2004）。

肾上腺肌病的遗传异质性

另请参见NEM1（609284），由染色体1q22上原肌球蛋白3基因（TPM3; 191030）的突变引起；NEM2（256030），由染色体2q23上的星云蛋白基因（NEB; 161650）突变引起；NEM4（609285），是由9p13染色体上的β-原肌球蛋白基因（TPM2; 190990）突变引起的；NEM5（605355），也称为阿米什人奈玛琳肌病，由19q13 染色体上的肌钙蛋白T1基因（TNNT1; 191041）突变引起。NEM6（609273），由染色体15q22上的KBTBD13基因（613727）突变引起；NEM7（610687），是由14q13染色体上cofilin-2基因（CFL2; 601443）的突变引起的；NEM8（615348），由3p22号染色体上的KLHL40基因（615340）突变引起；NEM9（615731），由染色体2q31上的KLHL41基因（607701）突变引起；NEM10（616165），由3p14染色体上的LMOD3基因（616112）突变引起；和NEM11（617336），是由10q21号染色体上的MYPN基因（608517）突变引起的。一些基因编码骨骼肌肌节细丝的成分（Sanoudou和Beggs，2001年）。

NEB基因中的突变是肾形肌病的最常见原因（Lehtokari等，2006）。

由于存在证据表明nemaline myopathy-3（NEM3）是由染色体1q42上的α-actin-1基因（ACTA1; 102610）的纯合，复合杂合或杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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早期说明

吉布森（Gibson（1921））在一个跨越3代的家庭 中将其描述为“肌肉幼稚症”，可能是肾上腺肌病。

害羞等（1963）报道了两个同胞中缓慢进行性的“新的先天性肌病”。一个病人是一个4岁的女孩。肌肉活检显示异常的杆状或线状结构的肌膜下聚集体。电子显微镜显示，棒状体由异常的纤维状物质组成。父母表现出轻微的异常，这被解释为可能的杂合效应。同时，科恩等（1963）报道了一个患有肌张力低下和肌肉无力的孩子，在骨骼肌活检中有“肌粒”。

Spiro和Kennedy（1965）观察到受影响的母亲和女儿。Gonatas等（1966年）报道了2个兄弟的肾病性肌病的病理特征，他们的父母未受到影响，但与Spiro和Kennedy（1965）的病例有关。Spiro-Kennedy报告中，两兄弟的父亲是母亲的兄弟。霍普金斯等人（Ford（1961））将母女描述为“先天性克拉伯普遍性肌肉发育不全”（159100）（1966）患有肾上腺肌病。恩格尔（Engel）等人（1964年）报道了一个16岁的女孩患有肾病性肌病，并暗示她在儿童晚期时疾病进展缓慢。

Price等（1965）报道了3例。自出生以来，一个8.5岁的白人女孩普遍出现肌肉无力和肌张力低下。她在17个月大时行走困难，并因地板而感到困难。她的脸拉长，表情减少，上颚弓高。她患有近侧腰带肌无力和反射减退或反射减弱。两个同胞受到了类似的影响。两名分别为11岁和12岁的非洲裔美国女孩从出生开始就有弥漫性的肌肉无力。汽车里程碑被推迟了。两个女孩都拉长，畸形，无表情相，下颌无力和上颚弓高。一个孩子只能坐在轮椅上，另一个孩子只能艰难地行走。

皮尔森等（1967年）描述了8个患病同胞中的3个。母亲虽然临床正常，但骨骼肌的组织学改变较小。在3个未受影响父母的兄弟中，Danowski等人（1973）在血清蛋白电泳中发现了一个明显的β球蛋白峰。这个尖锐的β峰是由血清补体的C3成分增加引起的。

Jenis等（1969年）描述了一个白人女孩，她的父母没有血缘关系，她从出生就表现出极度的肌肉无力和肌张力低下，并在2个月大时死于呼吸机能不全。在肌肉细胞中发现核内和肌浆棒内含物。

典型的肾​​上腺肌病

Scarlato等（1982）报道患先天性肾上腺肌病的姐妹。在这两种情况下，类型1的纤维都占主导地位，并且几乎70％的肌肉纤维都包含有选择性地位于类型1的纤维中的棒。在一种情况下，许多纤维包含1个或多个核心样病变。父亲的肌肉活检正常，但母亲的1型纤维占优势，无棒状或其他肌病迹象。作者得出结论，遗传是常染色体隐性遗传。

Wallgren-Pettersson（1989）报告了12例先天性肾上腺肌病患者的随访。10例临床恶化，2例改善。肌肉无力在面部肌肉，颈部和躯干的屈肌，脚的背屈以及脚趾的伸肌中最为严重。远端肢端肌肉和肢带腰带肌肉比近端肢端肌肉受到的影响更大。没有中枢神经系统受累的迹象。预后主要受脊柱侧弯和呼吸能力受限的影响。

Topaloglu等（1994年）描述了一个分别为20岁和19岁的兄弟姐妹，他们有10年的脊椎僵直和脊柱侧弯病史。肌肉活检符合肾上腺肌病。父母是堂兄。

Maayan等（1986年）描述了分别患有奈玛林肌病的哥哥和姐姐的睡眠通气不足，分别为14.5岁和11.5岁。

Ryan等（2001年）回顾了143例澳大利亚和北美原发性肾上腺肌病病例。根据欧洲神经肌肉中心的指南分类，有23例患有重度先天性，29例中度先天性，66例典型先天性，19例儿童期发作和6例成人期肾上腺肌病。遗传为29例为常染色体隐性遗传，41例为常染色体显性遗传，72例为散发性遗传，1例不确定。1例肾病性肌病的产前表达反映在其与胎儿运动障碍序列和产科并发症发生频率的关联中，其中35例发生（ 51％），包括羊水过多（29％），胎儿运动减少（39％）和胎儿窘迫的异常表现（49％）。在出生的第一年中，有75位患者发生了严重的呼吸系统疾病，其中79位有喂养困难。少数病例的非典型特征包括关节软化，中枢神经系统受累和先天性骨折。少数患者发生远端进行性无力。30名患者死亡，其中大多数在生命的头12个月内死亡。所有死亡均归因于呼吸机能不全，这在老年患者中经常被忽视。随着年龄的增长，呼吸道感染和进食困难的发病率通常会降低。在大多数先天性肾上腺肌病病例中，积极的早期治疗被认为是必要的。所有死亡均归因于呼吸机能不全，这在老年患者中经常被忽视。随着年龄的增长，呼吸道感染和进食困难的发病率通常会降低。在大多数先天性肾上腺肌病病例中，积极的早期治疗被认为是必要的。所有死亡均归因于呼吸机能不全，这在老年患者中经常被忽视。随着年龄的增长，呼吸道感染和进食困难的发病率通常会降低。在大多数先天性肾上腺肌病病例中，积极的早期治疗被认为是必要的。

伊尔科夫斯基等（2001年）报道了5名无关的患者，他们是由ACTA1基因的5种不同的杂合突变引起的。三例患者在儿童时期就开始出现典型的疾病。一个（见102610.0007）在新生儿期间没有问题。在5岁时，他表现出无法跑步和频繁跌倒的能力。他的肌肉发达，双眼凹陷和双脚脚垂不佳。到10岁时，他表现出缓慢进行性无力和近端肌肉受累。第二位患者（请参阅102610.0008）是一位45岁的男子，尽管他咳嗽较弱且经常呼吸道感染，但他仍从事体育锻炼并定期参加长距离竞技自行车运动。他出生时身体虚弱和低渗，运动发育迟缓。第三位患者（请参阅102610.0002）是一名35岁的妇女，她在出生后的最初几周内患有典型的先天性肾上腺肌病，新生儿发作时出现进食困难，呼吸道感染，肌张力低下，面部瘫痪和近端肌肉无力。她的疾病进展缓慢或进展缓慢。她有一个患病的年轻同胞和一个患病的女儿，与常染色体显性遗传一致。所有患者的骨骼肌活检均显示肾上腺体，尽管带棒的纤维百分比存在明显差异。

Hutchinson等（2006年）报道了3代家庭的4例常染色体显性肾上腺肌病伴核内棒。其中三例患者在婴儿期出现肌张力低下和and壮成长。第四位患者在5岁之前发病。所有人终生都有肌肉无力和四肢瘦弱的瘦脸。骨骼肌活检显示纤维直径，1型纤维优势和肌纤维内的核内棒有所不同，尽管患者之间棒的数量有所不同。遗传分析确定了ACTA1基因中的杂合突变（102610.0014），该突变与疾病隔离。

Kaindl等在来自2个无关家庭的肌病患者的影响个体中（2004年）报告了2个无关的家庭，在儿童早期出现近端或全身性无力。有中等程度的肌肉无力，运动里程碑延迟，面部无力和轻度的骨骼异常，包括脊柱侧弯，高弓形上颚，外翻或内翻，以及漏斗状的胸部。一个家庭在婴儿期发病。在第二个家庭中，有2个受影响的个体在中年成人时出现了与呼吸困难相关的肥厚型心肌病。两个家庭的病程都不进展。从组织学的角度来看，每个家庭中至少有1位患者的肌肉纤维中检测到“核心”，而肾上腺体或棒和肌节蛋白丝不存在。核心无结构，界限分明，中央或偏心，且非典型的中央核心疾病（CC​​S；）。一名患者没有活检的核心。1型纤维占主导地位。遗传分析确定了两个家族的ACTA1基因的错义突变（分别为102610.0009和102610.0010）。Kaindl等（2004年）得出的结论是，他们的发现确立了ACTA1基因的突变，是引起核心性先天性肌病的原因，并描绘了ACTA1的另一种临床病理表型。

片山等（2013年）报道了一个9岁的日本男孩，经遗传学分析证实为NEM3（102610.0017），他在儿童时期发展为致命性扩张型心肌病。该患者在儿童早期就具有正常的运动发育，但表现出轻度的非进行性骨骼肌无力，例如与同龄人相比跑步速度减慢。其他特征包括肌张力低下，肌病性相，上弓弓形以及近端和远端肌肉的轻度无力。他在9岁时表现出心脏功能的急性恶化，并在6个月后死于心力衰竭。心肌的事后检查显示心肌纤维大小的变化以及与Z线相关的一些电子密集的精细结构。骨骼肌活检以前显示过典型的肾上腺棒。片山等（2013）指出，ACTA1突变的患者很少发生儿童期扩张型心肌病。

严重的肾上腺肌病

McMenamin等（1984）报道了2例致命性肾上腺肌病婴儿。一名在出生时出现严重的肌张力低下，呼吸衰竭和挛缩，并在新生儿期后不久死亡。另一例患者在2个月大时出现肌张力低下，并在7个月时死于呼吸衰竭。两种病例的病理结果均显示在the肌和四肢肌肉中有大量杆体。在中枢或周围神经系统中未见异常。

Schmalbruch等（1987年）描述了1例早期致命形式的肾上腺肌病，并回顾了13例报道的病例。所有人都在生命的第一年内死亡。三个受影响SIBS被报道Neustein（1973）和2个受影响的SIBS被报道Gillies等（1979）。

Vendittelli等（1996）描述了一种与新生儿早期死亡相关的肾形肌病的严重形式。在每种情况下，在怀孕期间都注意到胎儿运动减少。一名婴儿出生时手脚关节挛缩，严重的肌张力低下和手脚浮肿。胸部X光片显示肺发育不全，肋骨薄和and肌升高。他死于呼吸衰竭，享年6天。第二名患者是一名女孩，出生于妊娠，以羊水过少手部持续性臀位表现为特征。她表现出呼吸衰竭，肌张力低下和无法吞咽，并在68天时死于呼吸衰竭。

Goebel等（1997年）报道了3个无关的儿童，作者称其为“先天性肌节蛋白肌病，肌细丝过多。” 所有患者出生时均为低渗。2例分别在3个月和4个月时死于心肺衰竭。2例患者的骨骼肌活检，其中1例死于婴儿，主要表现为1型纤维，肌膜下均质区域无肉瘤，并充满了密集堆积的肌节蛋白-免疫阳性细丝。在这2次活检中均存在核内棒。第三例患者的活组织检查死于3个月，在没有肾上腺素标本的情况下也显示出类似的发现。作者后来提出，另外2例患者的诊断可能是严重的肾上腺肌病（Nowak等，1999）。Nowak等（1999年）确定了所有3例患者的ACTA1基因中的杂合突变（102610.0003 ; 102610.0004）。

伊尔科夫斯基等（2001年）报道了5名无关的患者，他们是由ACTA1基因的5种不同的杂合突变引起的。两名患者患有该疾病的严重形式。一名女婴（见102610.0006）出生时患有严重的新生儿肌张力低下，最小的自发运动和两个股骨骨折。她没有达到任何运动上的里程碑，需要用胃造口管喂养。她在6个月大时死于呼吸衰竭。第二例患者为男婴，出生时患有严重的肌张力低下，肌肉体积减少和面部双瘫。在怀孕的最后几个星期内注意到胎儿运动减少。他在13个月大时死于呼吸衰竭。

Garcia-Angarita等（2009年）报道了男婴患有严重的致命性肾上腺肌病。他子宫内，臀位和先天性挛缩的动作减少。出生后出现严重的肌张力低下，缺乏自发运动，在2个月大时死于呼吸衰竭。骨骼肌活检显示肌原纤维无序和肾上腺棒。遗传分析显示，在等位基因中携带2个de novo突变的等位基因影响ACTAA1基因的相邻核苷酸（E74D和H75Y；102610.0015）是杂合的。未受影响的父母均未携带任何突变，表明可能存在种系镶嵌。

非典型性肾上腺肌病伴高渗

Jain等（2012）报告了nemaline myopathy-3的异常表型与ACTA1基因的从头杂合激活突变相关（K328N; 102610.0016）。该患者在6周龄时出现反复呼吸暂停，并发现其肌肉僵硬，僵硬，肘部和膝盖挛缩以及反射亢进。存在cus诊性肌强直，但肌电图未显示肌强直的迹象。药物治疗无效，他在9个月大时死于心脏收缩。肌肉活检显示肾上腺体和32％突变肌节蛋白。源自患者组织的肌节蛋白细丝的体外运动分析表明，对钙的敏感性增加，表明其处于激活状态。小鼠肌肉细胞中突变的表达未导致杆状结构的形成，提示肾上腺体形成的机制不同。该报告扩展了与ACTA1突变相关的表型谱，包括刚度，刚度和高渗性。

成年形式的线型肌病

Meier等（1983年，1984年）描述了肾上腺肌病是一名29岁妇女致命性心肌病的病因。她有一个瘦小体习性，但没有神经肌肉异常。股四头肌活检显示三色染色和电子显微镜检查显示，约50％的肌纤维中有1型纤维占优势，肾上腺棒。尸检显示心肌中的肾上腺体，包括传导组织。患者的母亲和她的一个姐妹分别在47岁和37岁时猝死，原因不明。姐姐的心肌切片显示肾上腺体。

Harati等（1987）报道了一例成人发作的肾上腺肌病，表现为diaphragm肌麻痹。

Falga-Tirado等（1995）报道了一例成人发作的肾上腺肌病，表现为呼吸功能不全，而没有全身性肌无力。血清肌肉酶正常，但二头肌肌肉活检显示大量肾上腺体。通过胸部超声和食管眼压计，肌运动似乎是正常的。该患者经鼻间歇压力通气治疗成功。

▼ 遗传
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血肿性肌病既显示常染色体显性遗传又显示常染色体隐性遗传。

Arts等（1978）提出了存在和隐性形式的奈玛林或棒状肌病的存在。根据临床或组织病理学原因无法区分这两种形式。作者在2个家庭中发现，每个索引患者的父母都有棒状细胞，且具有中心核的纤维数量增加，这是推测的杂合表现。Kondo和Yuasa（1980）回顾了所有报道的病例，得出结论，常染色体显性遗传是唯一可以接受的遗传假设。

Wallgren-Pettersson等（1990）研究了来自10个芬兰家庭和20个父母的13名患者。近藤和汤浅（1980）将其中四个家庭纳入了评论。没有父母受到影响，3个家庭有2个受影响的孩子。13名患者中有9名是女性。在父母中，有15名表现出2B型肌纤维缺乏，除1名父亲外，其他所有表现出其他一些轻微的神经肌肉异常，表明存在杂合表现。患者的祖先多数来自芬兰西部人口稀少的农村社区。作者得出的结论是，芬兰的大多数奈玛林肌病病例与常染色体隐性遗传有关。

Seidahmed等（2016）报道了两个兄弟，他们是近亲且未受影响的沙特父母，出生时患有严重的先天性NEM3，导致婴儿死亡。两名已故的哥哥也受到了类似的影响。尽管血缘和家族性复发提示常染色体隐性遗传，但对多基因组的测序表明，这两个兄弟在ACTA1基因（D290N）中带有杂合错义突变。父母双方均未在血液中携带这种突变，表明其中一名父母是该突变的性腺镶嵌。作者强调仅凭历史就难以辨别家庭的继承方式。

▼ 发病机理
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通过对3例肾上腺肌病患者的肌肉活检进行病理研究，Price等（1965）确定病理原纤维材料是相似的，并与构成Z带的材料连续，并建议它是原肌球蛋白B的过度积累（190990）。Price等（1965）指出，中央核心疾病（117000）和肾上腺肌病已被报道在同一个家庭（Afifi等，1965）。

Jennekens等（1983）审查了证据，表明肾上腺体可能来自Z盘的侧向扩张，并发现α-肌节蛋白（见ACTN2；102573）是Z盘和肾上腺素的主要蛋白质成分之一身体。α-肌节蛋白的缺陷仅限于骨骼肌细胞。在非肌肉细胞中没有肌节蛋白或α-肌节蛋白异常。

Wallgren-Pettersson等（1988年）研究了13例先天性肾上腺肌病患者的重复活检，检查时间从5到18年不等。他们最重要的结论是，这是一种进行性疾病。其中一名患者是先证者的兄弟，在他的第一次活检中没有肾上腺体，取自与后来的诊断活检相同的肌肉。建议将2型纤维的缺乏作为患者无法奔跑和进行快速运动活动的基础。在13名肾上腺肌病患者中，有9名Wallgren-Pettersson等人（1990）发现减少或缺乏α-肌节蛋白，这使他们得出结论，认为这种疾病的异常存在于该分子中。

Rifai等（1993年）比较了8例先天性肾上腺肌病患者的肌肉病理学和临床病程。2例的家族史为阳性：1例有2个患病姐妹，另一例有1个患病姐妹。在一名家族病史阴性，病程迅速而致命的患者中，他们发现肌肉纤维中有大量的大核内棒，而其他7名病程良性的患者的肌肉中则没有。大的核内棒和较小的肌浆棒在超微结构上相似，并且用抗α-肌节蛋白抗体表现出阳性的免疫过氧化物酶染色。Rifai等（1993）提示在肌核内α-肌节蛋白的积累可能反映了调节肌原纤维合成的正常细胞内过程的严重紊乱。由于2个先前报道的带有核内肾上腺素棒的婴儿也有致命的结局，Rifai等人（1993）提出核内棒的存在可能代表了先天性肾上腺肌病的一种严重形式的标志。

Tahvanainen等（1994）在5个常染色体隐性肾病性肌病家族中，排除了与2个α-肌节蛋白基因ACTN2（102573）和ACTN3（102574）的连锁。每个家庭有2个受影响的孩子。

通过免疫印迹分析，Ilkovski等（2004年）显示，来自肾性肌病（NM）患者的肌肉中的γ-丝氨酸（FLNC; 102565），肌醇蛋白（TTID; 604103），结蛋白（DES; 125660）和α-肌节蛋白（ACTN1; 102575）的水平升高，与Z线衍生的尼玛琳小体的积累一致。用V163L-（102610.0004转染成肌细胞后观察到核内聚集体），V163M-和R183G-null作用的转基因构建体，并且建模显示这些残基与肌节蛋白的核输出信号相邻。转染研究进一步表明，V136L和R183G肌节蛋白突变体聚合并形成不溶性作用丝的能力显着改变。体外研究表明，突变肌节蛋白同工型的异常折叠，聚合反应改变和聚集可能是NM ACTA1突变体的共同特性。这些作用的组合可能有助于NM的常见病理特征，即核内和细胞质棒的形成，细丝的积累和肌原纤维的紊乱。

▼ 分子遗传学
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在10位无关的严重程度不同的肾病性肌病患者中，Nowak等人（1999）在ACTA1基因中鉴定出10个不同的杂合突变（参见，例如102610.0002）。在1个家庭中，一位母亲和2个孩子受到影响，表明常染色体显性遗传。

Nowak等人在2例严重的肾上腺肌病导致5天和19天死亡的婴儿同胞中（1999）确定了ACTA1基因中2个突变的复合杂合性（102610.0001 ; 102610.0005）。

伊尔科夫斯基等（2001）确定了ACTA1基因5个不同的杂合突变（参见，例如，102610.0006 - 102610.0008）在10 35与杆状体肌病无关的先证者。这些患者的疾病严重程度从严重的先天性肌病伴早期死亡到儿童期发作直至中年生存。

有关肾上腺肌病与RYR3基因变异之间可能联系的讨论，请参见180903.0001和180903.0002。

▼ 动物模型
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在一项综述中，Shelton和Engvall（2005）指出，在博德牧羊犬和Schipperke狗和猫科动物中已经描述了肾上腺棒肌病的模型。