特定颗粒缺陷 2

特定颗粒缺陷 2（SGD2） 是由染色体 17q23 上的 SMARCD2 基因（ 601736 ）中的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

特定颗粒缺陷-2 是一种常染色体隐性遗传免疫疾病，其特征是由于中性粒细胞发育缺陷导致的反复感染。骨髓检查结果包括细胞增多、巨核细胞异常，以及伴有原始细胞的进行性骨髓纤维化的特征。这种疾病从婴儿时期就很明显，大多数患者在儿童早期死亡，除非他们接受造血干细胞移植。一些患者可能有其他发现，包括发育迟缓、轻度畸形特征和远端骨骼异常（Witzel 等人的总结，2017 年）。

有关 SGD 遗传异质性的讨论，请参见 SGD1（ 245480 ）。

▼ 临床特征

维策尔等人（2017）报告了来自 3 个不相关的近亲家庭的 4 名 SGD2 患者。患者在新生儿期出现脐带分离延迟，随后出现严重的反复细菌感染，如肺炎、败血症和慢性腹泻，以及寄生虫感染。血液学研究显示中性粒细胞缺乏特定颗粒的中性粒细胞减少症，表现为中性粒细胞颗粒蛋白（如 MPO（ 606989 ） 和 LTF（ 150210 ） 表达减少或缺失））。骨髓活检为细胞过多，中性粒细胞缺乏，中性粒细胞成熟停滞，巨核细胞发育不良。骨髓发育异常，伴有纤维化和过多的原始细胞，与进行性骨髓发育不良一致。至少 2 名患者出现贫血，1 名出现血小板减少症。两名不相关的患者有其他特征，包括发育迟缓、易碎的发育不良指甲、轻度远端骨骼异常、牙齿排列不规则、牙釉质发育不全和轻度畸形特征，例如发育不良的耳朵。两名患者在造血干细胞移植后存活，两名患者分别在 1.5 个月和 5.5 岁时死亡。

▼ 遗传

Witzel 等人报道的家族中 SGD2 的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Witzel 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的 4 名患有 SGD2 的患者中（2017）鉴定了 SMARCD2 基因中的纯合移码功能缺失突变（ 601736.0001 - 601736.0003）。这些突变是通过纯合子图谱和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的，与家族中的疾病分离。免疫印迹分析显示患者来源的细胞中缺乏 SMARCD2 蛋白。截短的亚型在 293T 细胞中的表达表明它们无法与 SWI/SMF 染色质重塑复合物中的其他 SMARCD 蛋白共沉淀，表明功能丧失。对斑马鱼和小鼠的研究（参见动物模型）表明，Smarcd2 协调造血干细胞分化，尤其是骨髓系。SMARCD2 功能的丧失干扰了正常的骨髓发育和参与骨髓颗粒形成的基因的转录表达。

▼ 动物模型

维策尔等人（2017）发现，与对照相比，斑马鱼胚胎中 smarcd2 直系同源物的 morpholino 敲除导致中性粒细胞数量显着减少。对粒细胞形态没有显着影响，红细胞没有质量差异，巨噬细胞或血小板没有数量差异。smarcd2 直系同源物的 CRISPR/Cas9 基因组编辑以创建移码也导致粒细胞丰度降低。研究结果显示了 smarcd2 的谱系特异性效应。

维策尔等人（2017）发现 Smardc2-null 小鼠胚胎在胎儿发育过程中死亡，与对照组相比，这些小鼠的胎儿肝细胞显示粒细胞/巨噬细胞祖细胞减少，中性粒细胞和单核细胞减少。造血干细胞表现出减少的集落形成单位大小和数量以及成熟停滞，并且不响应细胞因子而分化。Smardc2-null 胚胎还表现出红细胞生成细胞的成熟停滞，红细胞、多核细胞、有丝分裂受到干扰和细胞凋亡增加。野生型和突变细胞的基因表达谱显示参与粒细胞生成和巨核细胞-红细胞祖细胞的基因的差异表达，有证据表明 Smardc2 在粒细胞生成的不同阶段具有不同的作用。

普里阿姆等人（2017）发现 Smarcd2-null 小鼠在出生后 26 小时内死亡，体重减轻，脂肪组织减少，让人联想到脂肪营养不良，肝糖原含量降低，表明新生儿能量稳态存在缺陷。成人造血系统中 Smarcd2 的靶向缺失导致成熟的髓细胞/间髓细胞受阻，具有发育不良的特征，导致过早死亡。尽管存在其他谱系，但血细胞计数和骨髓样本显示动物中几乎完全没有分段的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。突变小鼠还发展为与非淋巴未成熟发育不良细胞肺浸润相关的进行性肺病。来自突变小鼠的骨髓细胞的基因表达研究显示二级和三级中性粒细胞基因显着下调。Smarcd1的表达不能挽救粒细胞分化缺陷（601735）在来自突变小鼠的细胞中。