无脑畸形 8; 含有蛋白3的跨膜和四肽重复结构域

TMTC3 是内质网（ER）应激反应的正调节剂（ Rcape et al., 2011 ）。

▼ 克隆与表达

Racape 等人（2011）报道，推导出的 914 个氨基酸的 TMTC3 跨膜蛋白，他们称为 SMILE，包含 10 个四肽重复序列（TPR），并且高度保守。培养的人成牙本质细胞的免疫组织化学分析揭示了 SMILE 在囊泡和 ER 中的定位。

Yun 和 Vu（2012）克隆了老鼠微笑。推导出的 963 个氨基酸的蛋白质有 9 个跨膜结构域和 10 个 TPR。

▼ 基因功能

通过酵母 2 杂交筛选人类棕色脂肪细胞 cDNA 文库，Racape 等人（2011）发现 SMILE 与参与蛋白质折叠和 ER 应激反应的 PDIA3（ 602046 ）相互作用。在 HeLa 细胞中敲除 SMILE 会降低参与蛋白质代谢的基因的表达，包括一些编码蛋白酶体亚基的基因，并降低蛋白酶体糜蛋白酶样活性（参见 PSMD5, 604452）。HeLa 细胞中 SMILE 的沉默损害了长期存活，增加了 ER 应激，并使细胞对进一步的 ER 应激敏感。在原代人角质形成细胞中，沉默 SMILE 导致 XBP1 表达升高（ 194355），一种应激反应蛋白，指导参与未折叠蛋白反应的基因转录。使用 RT-PCR，Racape 等人（2011）发现，与操作耐受肾的 PBMC 相比，接受标准免疫抑制治疗的肾移植患者的外周血单个核细胞（PBMC）中 SMILE mRNA 的表达显着降低，无论是稳定的移植功能还是恶化的移植功能和慢性抗体介导的排斥反应。移植患者。

▼ 测绘

Hartz（2016）基于 TMTC3 序列（GenBank AK074973 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TMTC3 基因对应到染色体 12q21.32。

▼ 分子遗传学

Jerber 等人在来自 6 个近亲家庭的 9 名儿童中，大部分是阿拉伯血统，患有无脑回-8（LIS8; 617255 ）（2016）鉴定了 TMTC3 基因中的双等位基因突变（参见，例如，617218.0001 - 617218.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。大多数突变导致蛋白质被截断，尽管 2 个受影响的同胞携带纯合错义突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Jerber 等人（2016）假设功能丧失效应。

▼ 动物模型

Yun 和 Vu（2012）以预期的孟德尔比率获得了 Smile -/- 小鼠，但很少有存活到 3 周龄的小鼠。微笑 -/- 肺在胎儿肺发育和出生后肺泡化过程中的气道分支形态发生中均显示出缺陷。这些缺陷与支气管周围上皮下区域的支气管平滑肌细胞数量减少以及肺泡间隔处的裂隙和肌成纤维细胞数量减少有关。Smile -/- 肺的 Fgf10（ 602115 ）及其下游靶标 Bmp4（ 112262 ）的表达降低，这对支气管平滑肌的形成很重要。在体外，Smile -/- 胚胎成纤维细胞对 Tgf-β（TGFB1; 190180 ）的反应显示出肌成纤维细胞形成减少。云和武（2012）得出的结论是，Smile 指定了支气管平滑肌和肺泡肌成纤维细胞谱系。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 无脑 8
TMTC3、1-BP DEL、1462A
在女孩，由近亲埃及父母（家庭 I）出生，患有无脑回-8（LIS8; 617255 ），Jerber 等人（2016）鉴定了 TMTC3 基因中的复合杂合突变：外显子 11 中的 1 bp 缺失（c.1462delA，NM_181783.3），导致移码和提前终止（Arg488GlufsTer6），以及 c.2617C-T 转换外显子 14，导致 gln873-to-ter（Q873X; 617218.0002 ）替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中都不存在。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 无脑 8
TMTC3、GLN873TER
讨论 TMTC3 基因中的 c.2617C-T 转换（c.2617C-T，NM_181783.3），导致 gln873-to-ter（Q873X）替代，在复合杂合状态的患者中发现Jerber 等人的无脑回-8（LIS8; 617255 ）（2016），见617218.0001。

.0003 无脑症 8
TMTC3，2-BP INS，1959TT
Jerber 等人的 2 个姐妹中，来自也门（家族 II）的近亲出生，患有无脑回-8（LIS8; 617255 ）（2016）在 TMTC3 基因中发现了一个纯合的 2-bp 插入（c.1959_1960TT, NM_181783.3），导致移码和过早终止（Arg654LeufsTer6）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 无脑症 8
TMTC3、HIS67ASP
Jerber 等人在 2 个同胞中，出生于黎巴嫩血缘父母（家庭 IV），患有无脑回-8（LIS8; 617255 ）（2016 年）在 TMTC3 基因中鉴定出纯合 c.199C-G 颠换（c.199C-G，NM_181783.3），导致在高度保守的残基处发生 his67-to-asp（H67D）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 无脑 8
TMTC3，MET1？
Jerber 等人在 2 个同胞中，出生于土耳其近亲父母（家庭 V），患有无脑回-8（LIS8; 617255 ）（2016 年）在 TMTC3 基因中发现了一个纯合 c.3G-A 转换（c.3G-A，NM_181783.3），从而导致了一个met1-to-？（M1?）起始密码子中的取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。