伴有不自主运动的神经发育障碍

伴有不自主运动的神经发育障碍（NEDIM）是由染色体 16q13 上的 GNAO1 基因（ 139311 ）中的杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

GNAO1 基因的杂合突变也可导致发育性和癫痫性脑病 17（DEE17; 615473 ）。

▼ 说明

NEDIM 是一种神经发育和神经退行性疾病，其特征是精神运动发育迟缓和婴儿或儿童期出现多动不自主运动，包括舞蹈症和手足徐动症。异常运动可能很严重，有时会导致无法坐下、走路、说话或进食。特定的触发因素（例如压力、疾病或高温）会加剧过度运动的运动。部分患者出现脑部异常，如脑萎缩或胼胝体变薄，部分患者可能出现癫痫发作（Ananth et al., 2016和Danti et al., 2017总结）。

▼ 临床特征

库尔卡尼等人（2016）报告了 2 兄弟，由无关父母所生，患有严重的进行性神经发育障碍，其特征是不自主运动明显异常。一名在 18 个月大时出现肌张力减退、运动迟缓和血清肌酸激酶升高。他出现反复加重的舞蹈手足徐动症，这些运动对药物治疗无效并变得虚弱，需要多次住院和放置饲管。他的兄弟在 2 岁左右出现了类似的特征。两名男孩的脑电图均显示弥漫性减慢，但没有癫痫样活动，并且两人的脑成像都正常。深部脑刺激电极的手术放置显着减少了两名患者的异常运动。与 DEE17 表型相比，库尔卡尼等人（2016）指出，这些男孩没有癫痫发作，但确实有与一些 DEE17 患者类似的运动障碍，从而扩大了与 GNAO1 突变相关的神经表型。

Saitsu 等人（2016）报告了 2 名 NEDIM 无关的少女。他们在婴儿期出现整体发育迟缓和肌张力减退，并在儿童早期出现严重的不自主运动，包括肌张力障碍、手足徐动症和舞蹈症。一名患者出现了难以治疗的肌张力障碍状态。她的病情恶化了，她因气管造口术和肠造口术而卧床不起。她的脑成像正常。另一名患者也患有进行性运动障碍，通常因发热性疾病而恶化。她在 10 岁时出现了复杂的部分性癫痫发作。该患者的脑成像显示进行性大脑和小脑萎缩、脑干萎缩和胼胝体变薄。患者严重残疾，很少或没有眼神接触或头部控制，无法坐、走或说话。

Ananth 等人（2016）报道了 6 名患者，包括一对异卵双胞胎，从婴儿期开始出现整体发育迟缓和肌张力减退，但没有癫痫发作。5 名患者在 4 岁时出现了严重的异常不自主运动，例如舞蹈病和弹跳，第 6 名在 14 岁时出现。患者出现四肢瘫痪：2 名患者从未达到运动技能，只有 1 名患者在 15 岁时使用助行器行走受限。没有一个病人有表达能力，大多数有目的的运动有限，大多数需要喂食管。4 名患者因舞蹈病多次进入重症监护病房，舞蹈病有时是由兴奋或压力引发的，2 名患者在住院期间死于并发症。受影响最小的患者在婴儿期出现肌张力减退、发育迟缓和轻度运动障碍。小时候，他能够站立、扶着助行器走动和上学，但在日常生活的所有活动中仍需要帮助。他在 14 岁时患上了舞蹈病，之后他表现出严重的运动退化和许多功能的丧失。这些患者的脑成像在婴儿期和儿童早期正常，但一些患者出现进行性异常，主要是全局萎缩和苍白球异常信号。在急性发作期间，一些患者表现出明显的自主神经特征，如心动过速、体温过高、高血压或出汗。这些患者的脑成像在婴儿期和儿童早期正常，但一些患者出现进行性异常，主要是全局萎缩和苍白球异常信号。在急性发作期间，一些患者表现出明显的自主神经特征，如心动过速、体温过高、高血压或出汗。这些患者的脑成像在婴儿期和儿童早期正常，但一些患者出现进行性异常，主要是全局萎缩和苍白球异常信号。在急性发作期间，一些患者表现出明显的自主神经特征，如心动过速、体温过高、高血压或出汗。Ananth 等人（2016）指出，运动障碍的严重恶化可能难以治疗并危及生命，但采用麻醉剂滴注的积极治疗可能会预防继发性并发症。一些患者对丁苯那嗪有一些基线舞蹈病反应。没有患者出现癫痫发作，这表明 GNAO1 突变可在没有癫痫的情况下引起严重的神经系统体征和脑病。

门克等人（2016）报告了 2 名 NEDIM 无关男孩。肌张力低下和运动发育迟缓在出生后的第一年就很明显了。两人都无法在没有支撑的情况下坐下，并且在 1.5 至 3 岁左右都出现了不自主运动，被解释为伴有肌阵挛性抽搐的移动性肌张力障碍。语言能力延迟或缺失。脑电图和脑成像未见异常。

丹蒂等人（2017）报道了 6 名经基因分析证实的 NEDIM 无关患者。患者有广泛的临床症状，从伴有明显舞蹈手足徐动症、肌张力障碍和自伤行为的严重运动和认知障碍到伴有复杂刻板印象（主要是面部运动障碍和轻度癫痫）的中度发育迟缓的轻度表型。异常多动运动的发作范围为 4 个月至 9 岁（中位数 2 岁）。三名患者在婴儿期出现肌张力减退。运动障碍的严重程度各不相同，受影响最严重的患者出现持续的全身性舞蹈手足徐动症和面部运动障碍，并发展为肌张力障碍状态，需要通过镇静、通气、气管切开术和胃造口术进行重症监护。该患者血清肌酸激酶升高和肾功能衰竭，导致多系统恶化和 4 岁时死亡。在患者中，多动运动经常因特定的触发因素而加剧，例如自主运动、并发疾病、情绪和高环境温度，导致住院。大多数患者对药物干预有抵抗力。5 名患者癫痫控制良好；第七名报告的患者具有与 DEE17 一致的更严重的表型。5 名患者存在明显的结构性脑异常，包括轻度脑萎缩和胼胝体发育不全。情绪激动，环境温度高，导致入院。大多数患者对药物干预有抵抗力。5 名患者癫痫控制良好；第七名报告的患者具有与 DEE17 一致的更严重的表型。5 名患者存在明显的结构性脑异常，包括轻度脑萎缩和胼胝体发育不全。情绪激动，环境温度高，导致入院。大多数患者对药物干预有抵抗力。5 名患者癫痫控制良好；第七名报告的患者具有与 DEE17 一致的更严重的表型。5 名患者存在明显的结构性脑异常，包括轻度脑萎缩和胼胝体发育不全。

▼ 临床管理

库尔卡尼等人（2016）发现，手术放置深部脑刺激电极可显着减少 2 名 NEDIM 兄弟的异常运动。

坂本等（2017）报道了一名 19 岁的 NEDIM 女性与 GNAO1 突变（R209C; 139311.0007 ）相关的随访；Saitsu 等人之前曾报道过该患者（2016 年）。她患有对抗癫痫药耐药的进行性严重舞蹈病。托吡酯治疗可显着改善舞蹈症的频率和严重程度。作者认为托吡酯的功效可能与电压激活的钙通道的抑制调节有关。

丹蒂等人（2017）指出，尽管丁苯那嗪在 7 名患者中的 2 名患者中部分控制运动障碍方面有效，但他们的 7 名患有严重异常不自主运动的患者中的大多数患者对药物干预有抵抗力。紧急深部脑刺激挽救了 1 名患者的生命。

▼ 分子遗传学

在 NEDIM 的 2 个兄弟中，Kulkarni 等人（2016）在 GNAO1 基因（R209H; 139311.0005 ）中发现了一个从头杂合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在任一亲本中均未发现，这表明其中一个存在种系嵌合体。没有进行该变体的功能研究，但预计它会破坏 GNAO1 信号传导。Menke 等人使用外显子组测序（2016）在一名患有 NEDIM 的 3 岁男孩中发现了一个从头杂合的 R209H 突变。未进行变体的功能研究。

在 2 名 NEDIM 无关患者中，Saitsu 等人（2016 年）在 GNAO1 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（R209C、139311.0006和 E246K、139311.0007）。通过全外显子组测序发现突变，并通过 Sanger 测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型预测它们会导致不良反应。

在 6 名 NEDIM 患者（包括 2 名同胞）中，Ananth 等人（2016）在 GNAO1 基因中发现了从头杂合错义突变：在 4 名患者中发现了 E246K，在 1 名患者中发现了 R209H，在 1 名患者中发现了 R209G（ 139311.0008 ）。突变是通过全外显子组测序发现的；未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。没有患者出现癫痫发作，这表明这些突变可能是运动障碍特有的。

在 6 名 NEDIM 患者中，Danti 等人（2017）鉴定了 GNAO1 基因中的从头杂合突变（参见例如 R209C、139311.0006和 E246G、139311.0009）。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 基因型/表型相关性

在 2 名 NEDIM 无关男孩中，Menke 等人（2016 年）确定了影响 GNAO1 基因（R209H、 139311.0010和 R209L）中密码子 209 的从头杂合错义突变。Menke 等人回顾了 26 名已发表的 GNAO1 突变患者（2016）发现那些具有影响密码子 209（例如，R209C、R209H、R209G）或 246（E246K；139311.0008）的突变的人患有多动性运动障碍但没有癫痫发作的发育迟缓。这些突变是反复发生的从头突变，可能与两者都是 CpG 二核苷酸的一部分有关，后者易发生自发脱氨基作用。相反，具有影响其他残基的突变的患者具有更严重的 DEE17 表型。门克等人（2016）注意到已经报道了具有相同从头突变的受影响同胞对，他们估计在 1 名 GNAO1 突变受影响的儿童后复发风险为 5% 至 15%。