胃肠道间质瘤/GIST-plus 综合征; 血小板衍生生长因子受体，α

松井等人（1989）鉴定了 PDGF 受体/CSF1 受体家族的新型受体样基因的基因组序列和克隆的 cDNA。该基因识别在正常人体组织中与 5.3-kb PDGF 受体 mRNA 共表达的 6.4-kb 转录物。新受体的特征与先前已知的（PDGFR1；173410）不同。松井等人（1989）提出编码 2 种 PDGF 受体的基因的存在，它们以不同的方式与 3 种不同的 PDGF 同种型相互作用，可能赋予对 PDGF 功能反应的调节灵活性。

PDGFRA 融合基因

慢性粒细胞白血病（CML; 608232 ） 的特征是存在 BCR（ 151410 ）/ABL（ 189980 ） 融合基因，通常与 at（9;22）（q34;q11） 染色体易位有关。巴克斯特等人（2002）报道了在 2 名患有 CML 样骨髓增殖性疾病的患者中发现和克隆了一种罕见的变异易位 t（4;22）（q12;q11）。在两名患者中都发现了一个不寻常的框内 BCR/PDGFRA 融合 mRNA，其中 BCR 外显子 7 或外显子 12 融合到短的 BCR 内含子衍生序列，这些序列又融合到部分 PDGFRA 外显子 12。 基因组断点的测序连接显示22号染色体断点位于BCR内含子中，而4号染色体断点位于PDGFRA 12外显子内。

库尔斯等人（2003）证明，特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（ 607685 ） 通常是由染色体 4q12 上的间质缺失导致 PDGFRA 和邻近基因 FIP1L1（ 607686 ） 融合引起的。PDGFRA-FIP1L1 基因是一种组成型激活的酪氨酸激酶，可转化造血细胞，是伊马替尼的治疗靶点。库尔斯等人（2003 年）在 16 名特发性嗜酸性粒细胞增多综合征患者中的 9 名和 9 名对伊马替尼反应持续超过 3 个月的患者中的 5 名中发现了 PDGFRA-FIP1L1 基因。一名患者的复发与 PDGFRA 基因（T674I; 173490.0008 ） 中 thr674-to-ile 突变的出现相关，该突变赋予伊马替尼耐药性。

▼ 基因结构

川岸等人（1995）分离了编码 PDGFRA 的基因组克隆，并显示该基因包含 23 个外显子，跨越约 65 kb。第一个非编码外显子后面是一个大约 23 kb 的大内含子。

▼ 基因功能

在动物研究中，Helwig 等人（1995）发现了 PDGFR-α 和 PAX1 之间存在功能关系的证据（ 167411 ）。Joosten 等人使用与荧光素酶报告基因相连的人类 PDGFRA 启动子（1998）表明 PAX1 在分化的人胚胎癌细胞中充当 PDGFRA 基因的转录激活因子。Hol 等人鉴定的两个 Pax1 变体，一个鼠 Pax1 突变和一个 PAX1 序列变体（1996）在脊柱裂患者中（见182940），显示对 PFGFRA 没有或更少的转录活性。

Lindholm 等人使用转染的猪主动脉内皮细胞（2000）发现人 SHF（ 617313 ） 的 SH2 结构域与 PDGF-α 受体中的磷酸化 tyr720 结合，但不与磷酸化 PDGF-β 受体（PDGFRB; 173410 ） 结合。过表达 SHF 的 NIH3T3 小鼠成纤维细胞响应 PDGF-α（PDGFA; 173430 ）的细胞凋亡率显着降低。林德霍尔姆等人（2000）得出结论，SHF 在 PDGF 受体信号传导和细胞凋亡调节中起作用。

菲利普斯等人（2001）确定排序 nexin-15（SNX15; 605964 ） 的 phox 同源域与血小板衍生的生长因子受体相关。免疫沉淀实验表明，过量的 SNX15 会降低 PDGFR 的内化和降解。

对声波刺猬（ 600725 ） 通路在脊椎动物发育和人类癌症中的作用的深入了解来自于发现“补丁”（PTCH; 601309） 中的突变与基底细胞痣综合征（ BCNS ; 109400 ） 相关，这是一种常染色体显性遗传结合发育异常和肿瘤的疾病，特别是基底细胞癌（BCC）。散发性 BCC 是最常见的人类癌症，在刺猬通路中始终存在异常，并且通常在 PTCH 中发生突变。此外，“smoothened”（SMOH；601500）（刺猬通路中的另一种蛋白质）的体细胞突变发生在散发的 BCC 中。下游分子 GLI1（ 165220） 已知可介导刺猬通路的生物学效应，并且其本身在所有 BCC 中上调。当 Gli1 在表皮中过度表达时，Gli1 可以驱动小鼠 BCC 的产生。谢等人（2001）表明 GLI1 可以激活 PDGFR-α，并且 GLI1 对 PDGFR-α 的功能上调伴随着 Ras-ERK 通路的激活，这与细胞增殖有关。这种机制在体内的相关性得到了小鼠和人类 BCC 中高水平表达的 PDGFR-α 的支持。从这些和其他观察中，谢等人（2001）得出结论，PDGFR-α 基因的表达增加可能是刺猬通路突变导致 BCC 的重要机制。

Ikuno 和 Kazlauskas（2002）研究了转化生长因子-β（TGFB1; 190180 ） 在增殖性玻璃体视网膜病变的牵引性视网膜脱离中的作用。他们的结果表明，玻璃体促进细胞收缩，TGFB1 是主要因素，并且至少一部分依赖于 TGFB1 的收缩是通过 PDGFRA 进行的。因此，他们得出结论，PDGFRA 负责介导多种生长因子的细胞收缩：TGFB1 和 PDGF 家族成员。

迪帕斯夸莱等人（2003）将 43 种细胞系定性为允许或不允许腺相关病毒 5 型（AAV-5） 转导，并比较了从这些细胞系的 cDNA 微阵列分析中获得的基因表达谱。在 PDGFR-α 的表达和 AAV-5 转导之间观察到统计学上显着的相关性。随后的实验证实了 PDGFR-α 和 PDGFR-β（PDGFRB; 173410 ） 作为 AAV-5 受体的作用。迪帕斯夸莱等人（2003）还指出，体内 AAV-5 的向性与 PDGFR-α 的表达模式相关。

增殖性玻璃体视网膜病变（PVR；见193235）是一种以在视网膜的两个表面和玻璃体腔内形成细胞膜为特征的疾病。雷等人（2007）指出，在该疾病的兔子模型中，PDGFRA 比密切相关的 PDGFRB 更能促进 PVR。为了检验配体假设（即，这种现象可以通过 PDGFRA 特异性配体的优势来解释），Lei 等人（2007）研究了诱导 PVR 的细胞表达的 PDGF 配体的概况，并评估了兔模型与临床环境的相关性。激活 PDGFRA 的 PDGF 同工型在所有测试样品中占主导地位，其中 PDGFC（ 608452） 是主要的异构体。在兔模型中观察到的 PDGF 亚型谱准确反映了 PVR 患者的临床标本。

索罗恰努等人（2008）证明 PDGFRA 在各种人类细胞类型中被人类巨细胞病毒（CMV） 的实验室和临床分离物特异性磷酸化，导致磷酸肌醇 3-激酶（PI（3）K；参见601232 ） 信号通路的激活。在人类 CMV 的刺激下，酪氨酸磷酸化的 PDGFRA 与 PI（3）K（PIK3R1; 171833 ） 的 p85 调节亚基结合并诱导蛋白激酶 B（参见 AKT1, 164730） 磷酸化，类似于真正的配体 PDGF-AA。PDGFRA 基因缺失或功能阻断的细胞不允许人类 CMV 进入、病毒基因表达或感染性病毒产生。将人类 PDGFRA 基因重新引入敲除细胞恢复了对病毒进入和必需病毒基因表达的易感性。用人源化 PDGFRA 阻断抗体（IMC-3G3） 阻断受体功能或用小分子（Gleevec） 靶向抑制其激酶活性可完全抑制人 CMV 病毒内化和人上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞中的基因表达。用 PDGF-AA 预处理竞争性地抑制了病毒进入含有内源性 PDGFRA 的细胞。索罗恰努等人（2008）进一步证明人 CMV 糖蛋白 B 直接与 PDGFRA 相互作用，导致受体酪氨酸磷酸化，并且糖蛋白 B 中和抗体抑制人 CMV 诱导的 PDGFRA 磷酸化。作者得出结论，PDGFRA 是人类 CMV 感染所需的关键受体，因此是新型抗病毒疗法的靶点。

陈等人（2011）表明 PDGFR 信号控制小鼠和人类胰岛中年龄依赖性 β 细胞增殖。随着年龄的增长，β 细胞 Pdgfr 水平的下降伴随着 β 细胞 Ezh2（ 601573 ） 水平和 β 细胞复制的降低。β细胞中Pdgfra基因的条件性失活加速了这些变化，阻止了小鼠新生儿β细胞扩增和成人β细胞再生。小鼠 β 细胞中的靶向人 PDGFRA 活化刺激 Erk1/2（ 601795 , 176948 ） 磷酸化，导致成年 β 细胞的 Ezh2 依赖性扩增。成人胰岛缺乏 PDGF 信号传导能力，但幼年人胰岛暴露于 PDGF-AA 刺激 β 细胞增殖。

穆勒等人（2016 年）在小鼠中表明，PDGFR-α 信号传导调节肌肉驻留的纤维/脂肪祖细胞（FAP） 群体，这些细胞在肌肉再生中起支持作用，但在异常调节时也可能导致纤维化。FAP 产生具有不同多聚腺苷酸化位点的 Pdgfra 的多个转录变体，包括编码含有截短激酶结构域的蛋白质同种型的内含子变体。这种在再生过程中上调的变体充当诱饵来抑制 PDGF 信号传导并防止 FAP 过度激活。此外，增加这种亚型的表达限制了小鼠体内的纤维化，这表明调节干细胞群中多腺苷酸化模式的生物学相关性和治疗潜力。

通过蛋白质印迹、免疫荧光和共聚焦显微镜分析，Charbonneau 等人（2016）证明受体酪氨酸激酶 PDGFR 在类风湿性关节炎（RA; 180300 ） 滑膜细胞和滑膜组织中被特异性上调。PDGFR 激活涉及由 TGFBR1（ 190181 ）/SMAD（参见601366 ） 和 PI3K（参见171834 ）/AKT 途径介导的 TGFB诱导的 PDGFB（ 190040 ） 上调。Charbonneau 等人（2016）提出，过度反应的 TGFB/PDGFB/PDGFR 通路参与滑膜细胞驱动的 RA 细胞外基质降解。

PDGFRA/FIP1L1 融合蛋白

斯托弗等人（2006）指出，在 HES 和全身性肥大细胞病的临床研究中已经发现了 FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白的几种变体，但在所有与疾病相关的病例中，PDGFRA 的自抑制近膜（JM） 结构域已被破坏。通过检查几种 FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白的激酶活性，他们确定 FIP1L1 序列对于体外和体内的 PDGFRA 激活是完全可有可无的。另一方面，JM 区域中 2 个保守色氨酸残基之间的 PDGFRA 的 N 端截短是激酶激活和 FIP1L1/PDGFRA 转化潜力所必需的。FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白中完整的 JM 结构域的存在抑制了 PDGFRA 激酶活性的激活。

▼ 基因家族

PDGFR2 基因位于染色体 4q11-q12（ Disteche et al., 1989 ; Gronwald et al., 1990 ）。KIT 致癌基因（ 164920 ） 是 PDGF 生长因子受体亚家族的另一个成员，位于 4 号染色体的同一区域（Stenman 等人，1989 年）。PDGFR1 和 CSF1R（ 164770 ） 也是具有酪氨酸激酶活性的跨膜生长因子受体。PDGFR1 和 CSF1R 基因似乎是通过基因复制从一个共同的祖先基因进化而来的，因为这两个基因在 5 号染色体上串联连接（Roberts 等，1988）。它们头尾相连，FMS 的 5 素外显子距离 PDGFRB 的最后一个 3 素外显子仅 500 bp。4 号染色体上的 PDGFR2 和 KIT 基因可能存在类似情况。从进化的角度来看，这 4 个位点 PDGFR2、KIT、PDGFR1 和 FMS 在 4 号和 5 号染色体上的分布可能是一个结果基因复制和染色体加倍（四倍体化）。

▼ 测绘

松井等人（1989）通过原位杂交将 PDGFRA 基因定位到 4q11-q12。

Disteche 等人（1989 年）和Gronwald 等人（1990）通过原位杂交和对只保留人类第 4 号染色体的中国仓鼠/人类细胞杂交体的 Southern 分析，证实了 PDGFR2 与 4q11-q12 的关联。

谢等人（1991）通过对体细胞杂交体的分析，将 PDGFRA 基因分配给人类的 4q11-q21 和小鼠的 5 号染色体。Pdgfra 基因座与小鼠 5 号染色体上的 Kit 癌基因密切相关，该区域与人类 4 号染色体上的同源基因同线性。导致斑点表型的小鼠“Patched”（Ptch）突变是由Pdgfra 基因中的缺失（Stephenson 等人，1991；Smith 等人，1991）（小鼠中密切相关的 Kit 基因是显性斑点（W） 突变的位点。）

▼ 分子遗传学

GIST加综合征

在患有 GIST 加综合征（GISTPS; 175510 ） 的法国家庭的受影响成员中， Chompret 等人（2004）鉴定了 PDGFRA 基因中的杂合种系突变（D846Y; 173490.0009 ）。

德雷特等人（2006）在 PDGFRA 基因（Y555C; 173490.0010 ） 中发现了一个杂合的种系突变，该突变来自一个患有 GIST 加综合征的家庭的 3 名受影响的姐妹，这是Verhest 等人先前报道的（1988 年）和Heimann 等人（1988 年）。

Pasini 等人在一名患有小肠多发性纤维性息肉和脂肪瘤以及多发 GISTS 的患者中（2007）鉴定了 PDGFRA 基因中的杂合种系突变（V561D; 173490.0004 ）。

里奇等人（2015）描述了一个患有 GIST 加综合征的 3 代家族，该家族在 PDGFRA 基因中分离出一个杂合的种系突变（P653L; 173490.0014 ）。4 名突变携带者患有 GIST、炎性纤维瘤息肉和/或纤维瘤，而 5 名第三代突变携带者没有胃肠道肿瘤。

曼利等人（2018）描述了一个患有 GIST 加综合征的 2 代家族，该家族分离了 PDGFRA 基因中的杂合种系突变（D846V; 173490.0015 ）。这位 62 岁的先证者有数百个炎性肌瘤息肉和一个 GIST，以及面部粗糙、手脚宽阔、牙齿过早脱落（40 多岁需要假牙）。其他3名35至64岁的突变携带者均无肠道肿瘤，但均面容粗糙，手脚宽阔。

胃肠道间质瘤，体细胞

海因里希等人（2003）在大约 35% 的胃肠道间质瘤中发现了 PDGFRA 基因的基因内激活体细胞突变（参见，例如，173490.0001 - 173490.0007 ）；见175510。

待确认的关联

脑部肿瘤

德布斯托斯等人（2005 年）检查了脑肿瘤患者的 PDGFRA 基因启动子单倍型，发现原始神经外胚层肿瘤（10 倍）和室管膜瘤（6.5 倍）患者的 H2-δ 单倍型显着过度表达。他们还指出，H2-δ 单倍型特异性地破坏了转录因子 ZNF148（ 601897 ） 的结合，并表明 ZNF148/PDGFRA 通路在这些肿瘤的发病机制中具有功能性作用。

通过对编码 19 个胶质母细胞瘤中 20 个受体酪氨酸激酶的激酶结构域的外显子进行测序，Rand 等人（2005）在不同的肿瘤中发现了 FGFR1 基因（ 136350 ） 的 2 个体细胞突变和另一个肿瘤中 PDGFRA 基因的体细胞突变。PDGFRA 突变是末端外显子 23 中的 2 bp 缺失，导致移码和用单个组氨酸替换氨基酸 1049 至 1089。

神经管缺陷

小鼠模型表明，Pdgfra 基因的失调表达会导致先天性神经管缺陷（NTD），而与 NTD 相关的 PAX1 突变形式会导致人类 PDGFRA 启动子的激活失调。Joosten 等人（2001）在人类 PDGFRA 启动子中鉴定了 5 种不同的单倍型，其中最丰富的 2 种，称为 H1 和 H2-α，在至少 6 个多态位点上不同。在人骨细胞的瞬时转染试验中，5 种单倍型在增强报告基因活性的能力方面存在很大差异。在一组散发性脊柱裂患者中，具有低转录活性的单倍型（包括 H1）的代表性不足，而具有高转录活性的单倍型（包括 H2-α）则过多。在测试单倍型组合时，散发性患者组中完全不存在 H1 纯合子，而散发性和家族性脊柱裂患者组中 H1/H2-α 杂合子的比例过高，但在不相关的对照组中比例严重不足。

孤立的腭裂

通过对 102 名不相关的泰国非综合征性腭裂（CP） 患者的 PDGFRA 基因的整个编码区和 708-bp 3 素非翻译区（UTR） 进行测序，Rattanasopha 等人（2012 年）在 102 名患者中的 9 名（8.8%）中确定了 7 种新的单碱基对替换，而 500 名种族匹配的未受影响的对照组中有 5 名（1%）（2 尾 P 值小于 0.0001）。在编码区检测到 4 个错义突变（参见例如173490.0011 - 173490.0013） 和 3 在 3 素数 UTR 中，包括 34G-A。比较患有 CP 的个体和未受影响的对照之间所有已识别变异的频率，这 4 种变异在 CP 患者中的频率显着高于未受影响的对照（P 小于 0.05）。荧光素酶测定的功能分析表明，与存在 miR-140 的野生型相比，3 素 UTR 中的 34G-A 转换可以显着抑制荧光素酶活性。

▼ 动物模型

海尔维格等人（1995 年）报告说，突变体“波动”和“补丁”双杂合子的小鼠具有让人联想到人类脊柱裂的极端形式（182940）的表型。双突变小鼠而非单突变小鼠的意外表型表明，脊柱裂等新的先天性异常可能是由孤立分离基因座产物之间的相互作用引起的。这是双基因遗传的一个例子（“波动”突变位于小鼠 Pax1 基因中。）

克林霍弗等人（2001）创造了 2 个互补的敲入小鼠系，其中一个 PDGFR 的细胞内信号结构域已被去除并被另一个 PDGFR 的细胞内信号结构域取代。虽然这两条线都显示出对正常发育的实质性拯救，但用 Pdgfra 替代 Pdgfrb 信号结构域会导致不同程度的血管疾病。

布莱尔等人（2007）观察到纯合 Pdgfra-null 小鼠有后外侧膈缺损并得出结论，该小鼠是人类先天性膈疝的模型（见142340）。

苏等人（2008）证明，小鼠脑室内给予 tPA（TPA; 173370 ） 通过激活 Pdgfcc（参见608452 ） 和 Pdgfra 增加脑血管通透性。主要在小动脉中观察到形态学变化。免疫组织化学研究表明，Pdgfcc 定位于皮层、纹状体和海马以及其他大脑区域的小动脉，并且与 tPA 的组织分布非常相似。Pdgfra 受体主要位于与小动脉相关的血管周围星形胶质细胞上。在 tPA 给药的缺血性中风小鼠模型中，使用 PDGFR-α 抑制剂伊马替尼治疗导致脑血管通透性降低和病变体积减小。苏等人（2008）提示在一些接受 tPA 治疗的缺血性卒中患者中，已知的出血并发症的相关性可能部分是由于治疗性 tPA 激活了 PDGFCC 及其受体。研究结果还表明，PDGF 信号传导调节血脑屏障通透性。

总异常肺静脉回流（TAPVR; 106700 ） 是一种通过复杂的遗传和/或环境因素遗传的先天性心脏缺陷。在小鼠和鸡胚胎中 Pdgfra 受体及其配体的基因表达研究中，Pdgfa，Bleyl 等人（2010）显示了与肺静脉发育中的作用一致的时间和空间模式。鸡和小鼠胚胎中 PDGFRA 功能的丧失导致 TAPVR 外显率低（约 7%），这让人想起在人类 TAPVR 亲属中观察到的情况。中间流入道异常发生在较高百分比的胚胎中（约 30%），这表明 TAPVR 可能发生在一系列缺陷的一端。

▼ 等位基因变体（ 15个精选示例）：

.0001 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA、ASP842VAL
在 8 个胃肠道间质瘤中（见175510），Heinrich 等人（2003）在 PDGFRA 基因外显子 18 的密码子 842（D842V） 处发现了一个 asp-to-val 突变，编码激活环。这种突变仅限于肿瘤，在任何受影响个体的基因组 DNA 中均未发现。

De Raedt 等人使用体外功能表达研究（2006）证明 D842V 突变导致受体的自磷酸化和激活，以及 IL3（ 147740 ） 非依赖性生长。D842V 突变蛋白对伊马替尼抑制不敏感。

.0002 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA，4-CODON DEL，842DIMH
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了 PDGFRA 基因外显子 18 中的 4 个氨基酸缺失。

.0003 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA、4-CODON DEL、845HDSN
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了 PDGFRA 激活环中的 4 个氨基酸缺失，由该基因的外显子 18 编码。

.0004 胃肠道间质瘤，体细胞
GIST-PLUS 综合征，包括在内
PDGFRA、VAL561ASP
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了 PDGFRA 基因外显子 12 中的体细胞突变，导致近膜结构域中的 val561 到 asp 取代（V561D）。

帕西尼等人（2007）确定了 PDGFRA 中的杂合种系 T 到 A 颠换导致患有 GIST 和其他间充质肿瘤（GISTPS; 175510 ） 的女性中的 V561D 替代。她在 32 岁时出现肠梗阻，并被发现患有多发间充质纤维瘤肠肿瘤。肿瘤组织显示出多种继发性遗传变化，包括几个染色体区域（例如 14q）的杂合性缺失。该患者有十二指肠脂肪瘤病史，此前在 GIST 患者中未曾报道过该病史。

.0005 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA，2-CODON INS，561ER
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了在 PDGFRA 基因的外显子 12 的密码子 561 和 562 处插入 2 个氨基酸，该基因编码近膜结构域。

.0006 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA，5-CODON DEL，560RVIES
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了 PDGFRA 基因外显子 12 中密码子 560-564 的 5 个氨基酸缺失，该基因编码近膜结构域。

.0007 胃肠道间质瘤，体细胞
PDGFRA，6-CODON DEL，566SPDGHE
在患有胃肠道间质瘤的患者的肿瘤而非基因组 DNA 中（见175510），Heinrich 等人（2003）鉴定了 PDGFRA 基因第 12 外显子中的 6 个氨基酸缺失，该基因编码近膜结构域。

.0008 高嗜酸性粒细胞综合征，特发性，对伊马替尼耐药
PDGFRA、THR674ILE
在由 FIP1L1 的前 233 个氨基酸（ 607686 ） 与 PDGFRA 的后 523 个氨基酸形成的融合基因引起的特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（ 607685 ） 患者中， Cools 等人（2003）指出，由此产生的组成性激活的酪氨酸激酶被伊马替尼抑制，导致临床缓解。发现复发与 PDGFRA 中 thr674-to-ile（T674I） 突变的出现相关，该突变赋予伊马替尼耐药性。

.0009 GIST-PLUS 综合征
PDGFRA、ASP846TYR
在患有 GIST 加综合征（GISTPS; 175510 ）的常染色体显性遗传的法国家庭的受影响成员中， Chompret 等人（2004）鉴定了 PDGFRA 基因中的杂合 2675G-T 颠换，导致推定的酪氨酸激酶结构域中的 asp846-to-tyr（D846Y） 取代。

.0010 GIST-PLUS 综合征
PDGFRA、TYR555CYS
De Raedt 等人在来自 GIST 加综合征常染色体显性遗传（GISTPS; 175510 ）家族的 3 名受累姐妹中（2006）鉴定了 PDGFRA 基因中的杂合 1664A-G 转换，导致近膜结构域中的 tyr555-to-cys（Y555C） 取代。体外功能表达研究表明，Y555C 突变导致受体的自磷酸化和激活。突变蛋白对伊马替尼抑制敏感。Verhest 等人此前曾报道过这个家庭（1988 年）和Heimann 等人（1988 年）。

.0011 意义未知的变体
PDGFRA, ALA401ASP
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对孤立性腭裂（CP；见119540）的贡献尚未得到证实。

Rattanasopha 等人（2012）对 102 名无关的泰国非综合征性 CP 患者的 PDGFRA 基因的整个编码区和 708 bp 3-prime UTR 进行了测序。在 3 名患者和 500 名种族匹配的未受影响对照中的 1 名中，他们确定了 1202C-A 颠换导致 ala401 到 asp（A401D） 替代。

.0012 意义不明的变体
PDGFRA、VAL544ALA
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对孤立性腭裂（CP；见119540）的贡献尚未得到证实。

Rattanasopha 等人（2012）对 102 名无关的泰国非综合征性 CP 患者的 PDGFRA 基因的整个编码区和 708 bp 3-prime UTR 进行了测序。在 1 名患者中，他们鉴定出杂合的 1631T-C 转换导致 val544 到 ala（V544A） 取代。在 500 名种族匹配的对照中未发现此变体。

.0013 意义不明的变体
PDGFRA，THR1052MET
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对孤立性腭裂（CP；见119540）的贡献尚未得到证实。

Rattanasopha 等人（2012）对 102 名无关的泰国非综合征性 CP 患者的 PDGFRA 基因的整个编码区和 708 bp 3-prime UTR 进行了测序。在 1 名患者中，他们发现了一个杂合的 3155C-T 转换，导致 thr1052-to-met 取代。在 500 名种族匹配的对照中未发现此变体。

.0014 GIST-PLUS 综合征
PDGFRA、PRO653LEU
里奇等人（2015）描述了一个患有 GIST 加综合征的 3 代家族，该家族在 PDGFRA 基因中分离出一个杂合的种系突变（P653L; 173490.0014 ）。4 名突变携带者患有 GIST、炎性纤维瘤息肉和/或纤维瘤，而 5 名第三代突变携带者没有胃肠道肿瘤。

.0015 GIST-PLUS 综合征
PDGFRA、ASP846VAL
曼利等人（2018）描述了一个患有 GIST 加综合征的 2 代家族，该家族分离了 PDGFRA 基因中的杂合种系突变（D846V; 173490.0015 ）。这位 62 岁的先证者有数百个炎性肌瘤息肉和一个 GIST，以及面部粗糙、手脚宽阔、牙齿过早脱落（40 多岁需要假牙）。其他突变携带者在 35 至 64 岁之间没有任何肠道肿瘤，但都具有粗糙的面容和宽阔的手脚。