精神发育迟滞，常染色体隐性 34，具有变异的无脑畸形

常染色体隐性智力发育障碍 - 34 与变异无脑畸形（MRT34） 是由染色体 12q22 上的 CRADD 基因（ 603454 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

MRT34 是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征是智力发育轻度至中度受损和巨脑畸形或头围增大。脑成像显示轻度无脑回变型，前脑回为主，脑沟浅且异常宽，皮质轻度增厚。一些患者可能有癫痫发作（Di Donato 等人的总结，2016 年）。

▼ 临床特征

普芬伯格等人（2012）报告了 5 名非综合征性智力发育受损的门诺派患者。受影响的个体发育轻度延迟，认知功能显着受损，无法孤立生活和自我照顾。语言很简陋，但口齿清晰；自闭症不存在。迪多纳托等人（2016 年）发现Puffenberger 等人报告的 3 名患者（2012）的脑成像结果与“瘦”无脑畸形一致；小脑正常。

迪多纳托等人（2016 年）报告了来自 4 个无关家庭的 6 名 MRT34 患者，通过脑成像发现“薄”无脑畸形来确定。患者年龄从 13 岁到 51 岁不等。脑成像显示额叶以对称性脑回为主，脑回数量减少，脑沟浅，皮质轻度增厚（5-7 毫米）。脑干和小脑正常。一名患者有轻度 Chiari 畸形。迪多纳托等人（2016）表示， Puffenberger 等人先前报道的家庭（2012）（LR15-293） 有 7 名受影响的人。在报告的 13 名患者中，所有 13 名智力发育轻度至中度受损，言语和语言不佳，12 名头围增大，3 名癫痫发作。大多数患者参加了特殊教育课程，但无法孤立生活。

▼ 遗传

Puffenberger 等人报道的家族中 MRT34 的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Puffenberger 等人通过纯合子作图，然后对 5 名非综合征性智力发育受损的门诺派患者进行外显子组测序（2012）确定了 CRADD 基因中的纯合突变（G128R; 603454.0001 ）。在 203 个门诺派对照样本中发现了 7 个这种突变的杂合子携带者，产生了 1.72% 的群体特异性等位基因频率（Puffenberger（2012）表示正确的人群特异性等位基因频率数据出现在表 4 中；文中的相应数据不正确。）

在Puffenberger 等人研究的同一宾夕法尼亚门诺派人群中，有 2 个同胞（LR04-101 家族）使用 MRT34（2012），迪多纳托等人（2016）确定了 CRADD 基因中相同 G128R 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的。Sanger 测序对 18 名患有无脑畸形“瘦”变体的个体的 CRADD 基因进行测序，从 2 个不相关的家庭中发现了另外 3 名患者，这些患者具有纯合错义突变（ 603454.0002 - 603454.0003 ），以及 1 名患者是错义突变的复合杂合子（ 603454.0004）） 和包含 CRADD 基因的 12q22 缺失。体外功能表达研究表明，只有 1 个错义突变（G128R） 导致蛋白质不稳定并降低 PIDD（ 605247 ） 结合；剩余的突变不会破坏 PIDD 或 CASP2（ 600639 ） 的结合，也不会导致突变蛋白的量减少。然而，尽管与 CASP2 正常结合，但由于无法激活 CASP2，突变蛋白在神经元细胞中表达时无法诱导细胞凋亡。野生型 CRADD 在神经元细胞中诱导细胞死亡。研究结果表明突变导致功能丧失，并表明观察到的皮质畸形是由于细胞凋亡减少而不是神经元迁移障碍造成的。迪多纳托等人（2016）得出结论，CRADD/CASP2 在哺乳动物大脑发育过程中在突触可塑性和皮质结构中发挥作用。对另外 148 名 无脑回 患者进行靶向面板测序，其中分子检测已排除已知 无脑回 相关基因的突变，但未发现额外的 CRADD 突变。

▼ 动物模型

迪多纳托等人（2016）发现 Cradd-null 小鼠的大脑和头部尺寸增大，但大脑皮层的分层正常。大约 26% 的小鼠出现癫痫发作。