葡萄糖/半乳糖吸收不良

葡萄糖转运蛋白是必不可少的膜蛋白，可介导葡萄糖和结构相关物质在细胞膜上的转运。已经鉴定出葡萄糖转运蛋白的两个家族：促进扩散的葡萄糖转运蛋白家族（GLUT家族），也称为“单转运蛋白”，和钠依赖性葡萄糖转运蛋白家族（SGLT家族），也称为“共转运蛋白”或“转运蛋白”。 。” SLC5A1基因编码一种蛋白质，该蛋白质参与葡萄糖和半乳糖向真核细胞和一些原核细胞的主动转运（Wright等，1994）。

细胞遗传学位置：22q12.3
基因座标（GRCh38）：22：32,043,049-32,113,028

▼ 克隆和表达
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Hediger等（1987）通过表达克隆和cDNA测序确定了兔子小肠钠/葡萄糖共转运蛋白的一级结构。出乎意料的是，钠/葡萄糖共转运蛋白与促进的葡萄糖载体（SLC2A1; 138140）或细菌糖转运蛋白没有同源性。因此，它被命名为新基因家族的第一个成员SGLT1家族。Hediger等（1989）克隆并测序了人肠钠/葡萄糖转运蛋白SLC5A1。他们发现人和兔子的氨基酸序列之间有95％的相似性。他们确定人类蛋白质具有664个氨基酸，分子量约为73 kD。

Northern印迹分析表明SLC5A1 mRNA主要存在于肠和肾中（Pajor和Wright，1992）。SLC5A1蛋白包含一个13个跨膜结构域的核心，与该基因家族的其他成员共享，并且还包含一个附加的跨膜C末端（Turk和Wright，1997年）。在asn248处有一个严重的糖基化位点（Hediger等，1991）。

在对钠/底物同向转运蛋白家族蛋白的综述中，Jung（2002）指出人SGLT1是一个不对称单体，包含14个跨膜结构域，N端位于膜的周质侧，C端面向细胞质。

Bonner等人在人胰腺中使用共聚焦成像分析（2015年）证明SGLT1和SGLT2（SLC5A2; 182381）与胰高血糖素在α细胞中共定位，而在β细胞中不与胰岛素共定位。蛋白质印迹分析证实了SGLT1和SGLT2在人胰岛细胞中的定位。与这些结果一致，来自SLC5A1和SLC5A2的mRNA在纯化的人α细胞中比在β细胞或分散的胰岛中更丰富地表达。免疫荧光分析证实，在肥胖者和2型糖尿病患者的胰岛中，SGLT1和SGLT2蛋白与胰高血糖素共定位（125853）。

▼ 测绘
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Hediger等（1988）使用cDNA克隆来探测人类DNA并定位人类SLC5A1基因。通过对一组小鼠-人类杂种的DNA进行Southern印迹分析，他们证明只有那些含有22号染色体的杂种才显示出通过人类DNA的Southern分析鉴定的特征带。Hediger等（1989）通过研究来自体细胞杂种的DNA将SLC5A1基因定位到22q11.2-qter。RFLP已通过EcoRI确定。通过荧光原位杂交，Turk等（1993）将该基因定位于22q13.1。

▼ 基因结构
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Turk等（1994）证明SGLT1基因包含15个横跨72 kb的外显子。转录起始发生在TATAA序列的27 bp 3-prime位点。序列考虑和针对蛋白质二级结构的外显子比较表明，SGLT1基因可能通过基因复制事件从6个跨膜祖先体进化而来。

▼ 基因功能
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肠钠/葡萄糖共转运蛋白负责跨胃肠道细胞的刷状缘膜的“活性”葡萄糖吸收。这是一种能量需求的作用，是由位于基底外侧细胞膜上的钠/钾ATPase驱动的（Wright等，1994）。葡萄糖和半乳糖的跨上皮吸收然后通过促进的葡萄糖转运蛋白在基底外侧膜上完成，该转运蛋白与红细胞中的55 kD葡萄糖载体相似或相似（Mueckler等，1985）。

在对钠/底物同向转运蛋白家族蛋白的综述中，Jung（2002）指出SGLT1以2：1的化学计量比催化264 Na水和葡萄糖的吸收，并输送264个水分子。

Margolskee等（2007年）证明，饮食糖和人造甜味剂在野生型小鼠中增加了肠道SGLT1 mRNA和蛋白的表达，并增加了葡萄糖的吸收能力，但在缺乏T1R2-T1R3甜味受体（见606226）或α-gustducin（139395）的基因敲除小鼠中却没有。在小鼠GLUTag肠内分泌细胞中，三氯蔗糖增加了GLP1（参见138030）和GIP（137240）的释放，与SGLT1上调有关的肠激素并增加了细胞内钙。Gurmarin对T1R2-T1R3甜味受体的抑制作用阻止了三氯蔗糖刺激的GLP1和GIP释放以及GLUTag细胞中三氯蔗糖依赖性的钙动员。

▼ 分子遗传学
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Turk等（1991）在2名相关的葡萄糖/半乳糖吸收不良的患者中发现了SLC5A1基因的错义突变（182380.0001）（GGM；606824）。马丁等（1996）在葡萄糖/半乳糖吸收不良的25个家庭中鉴定了31个SLC5A1的新突变。在16个家庭中，该突变是纯合的。其中3个显示超过1个突变，包括1个同时具有纯合和复合杂合突变的亲属。在两个大概无关的亲戚中发现了四个突变。错义突变是非随机分布的，在两个保守的“热点”中有8个这样的突变。这一发现确定了由SLC5A1编码的蛋白质主要负责肠道吸收葡萄糖和半乳糖。查看评论者Wright等，1991。

在来自扩展的Old Order Amish家谱与GGM的33位患者中，Xin和Wang（2011）确定了SLC5A1基因的4个非同义变体的纯合性，该变体发生在创始人单倍型上。其中一种变体（R558H; 182380.0003）先前尚未报道。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001葡萄糖/半乳糖吸收不良
SLC5A1，ASP28ASN
在有葡萄糖/半乳糖吸收不良的两个姐妹中（606824），Turk等人（1991）证明了在核苷酸92的G-A过渡，导致在钠/葡萄糖共转运蛋白的氨基酸28处天冬酰胺被天冬氨酸取代。该发现确定了SGLT1编码的蛋白质主要负责肠道对葡萄糖和半乳糖的摄取。Turk等（1994年）更正G到A过渡突变的位置在核苷酸105（1994）证明D28N突变是叙利亚血统。父母是最早的表亲，并且第一个受影响的孩子从出生的第一天开始就经历了严重的腹泻和脱水。直到大约一年后，她才开始接受配方奶粉和胃肠外营养相结合的治疗，直到第二名同胞出生时出现类似症状。口服耐受性试验证实了对GGM的怀疑，该试验显示半乳糖和葡萄糖吸收受到损害，而木糖和果糖的葡萄糖和葡萄糖吸收则正常。葡萄糖呼气氢测试显示严重的吸收不良，而果糖正常。限制葡萄糖和半乳糖饮食的两个孩子都没有腹泻。

马丁等（1996年）使用EcoRV限制消化法在一个大型近亲家庭中进行了2次随后的妊娠的产前诊断。一个显示胎儿是杂合子，另一个显示胎儿不是D28N突变的携带者。两个孩子均在2岁时保持健康，没有腹泻。

.0002葡萄糖/半乳糖吸收不良
SLC5A1，ASP28GLY
Turk等（1994年）描述了一个4岁的黎巴嫩儿童的表兄父母的SGLT1基因的错义突变。在孩子出现严重腹泻和脱水后，诊断为GGM（606824）。D-葡萄糖的肠道吸收严重受损，而D-果糖的吸收正常。SGLT1基因中的突变是核苷酸106处的A到G过渡，导致了asp28到gly的突变。

.0003葡萄糖/半乳糖吸收不良
SLC5A1，ARG558HIS
Xin和Wang（2011）在33位来自扩大的Old Order Amish家谱与GGM的患者中（606824），Xin和Wang（2011）在SLC5A1基因的第14外显子中发现了纯合的c.1673G-A过渡，导致arg558-his（R558H）高度保守残基的取代。在大型对照数据库中找不到与家族疾病隔离的突变。所有患者在SLC5A1基因中的另外3个非同义变体均是纯合的：c.152A-G，导致从asn51到ser（N51S）取代（rs17683011）；c.1231G-A，导致ala411-thr（A411T）替代（rs17683430）；和c.1845C-G，导致his615-to-gln（H615Q）取代（rs33954001）。所有4种突变均与家族中的疾病分开。在5％的阿米什人对照等位基因中发现了常见单倍型中存在的4个突变的杂合性，表明有建立者的作用。Xin和Wang（2011）指出N51S发生在一个保守的残基上，也可能影响该蛋白质。没有进行功能研究，还不清楚每个突变如何影响SLC5A1蛋白功能。